Keď placebo nie je skutočné placebo: Tento kartový trik sa používa na zmanipulovanie štúdií o schvaľovaní vakcín.

13 klinických skúšok pediatrických vakcín, ktoré používali účinnú látku namiesto fyziologického roztoku. Esej o tom, že očkovací kalendár detí nebol nikdy testovaný s placebom.

Táto esej skúma návrh klinických skúšok trinástich vakcín zahrnutých do amerického očkovacieho kalendára detí, pričom čerpá z príbalových letákov, schvaľovacích dokumentov FDA, študijných protokolov predložených regulačným orgánom a formulárov informovaného súhlasu získaných v Dánsku pre štúdiu FUTURE-II. Materiál používa špecializovanú terminológiu samotného vakcinačného priemyslu: antigén, placebo, nežiaduci účinok, kontrolná skupina, zaslepenie, adjuvans. Keď sa táto terminológia objavuje v priamych citáciách alebo v odkaze na dokument, regulačný orgán alebo publikáciu, odkazuje na tento konkrétny zdroj. Keď sa objavuje v analytickom texte autora, odkazuje na kategórie priemyslu, ako ich definuje, a neznamená schválenie biologického rámca, na ktorom sú tieto kategórie založené. Skúmanou otázkou je, čo štúdie skutočne urobili; to je nezávislé od toho, či choroby, ktorým majú vakcíny nominálne predchádzať, sú skutočne to, čo tvrdí establišment. Dokumenty hovoria to, čo hovoria. To je presne obsah tejto eseje.

Podporte túto prácu https://www.dostojneslovensko.online/podpora/ ďakujem

V dánskom formulári informovaného súhlasu z roku 2002 pre štúdiu FUTURE-II spoločnosti Merck boli mladé ženy, ktoré ho podpísali, informované, že: „Polovica účastníčok dostane účinnú vakcínu, zatiaľ čo druhá polovica dostane takzvanú placebovú vakcínu (t. j. vakcínu bez účinnej látky).“¹ V revízii formulára v septembri 2004 sa použil termín, ktorému 18-ročná dánska žena rozumela ľahšie: Saltvand . Soľný roztok.²

Protokol spoločnosti Merck pre tú istú štúdiu, V501-015, špecifikoval niečo iné. Kontrolná skupina dostávala AAHS, amorfný hydroxyfosforečnan hlinitý síran od spoločnosti Merck – hliníkový adjuvant, ktorý vyvoláva zápalovú reakciu, ktorú chcela spoločnosť Merck merať. Zložka je uvedená na strane 23 dodatku, ktorý spoločnosť Merck predložila regulačným orgánom.³

Oba dokumenty existujú. Oba boli predložené. Jeden opisuje, čo sa v štúdii skutočne stalo. Druhý zodpovedá tomu, čo bolo dánskym tínedžerom povedané pred podpisom.

Rozdiel medzi týmito dvoma dokumentmi je východiskovým bodom pre otázku týkajúcu sa celého očkovacieho kalendára CDC pre deti. V kľúčových klinických štúdiách použitých na schválenie vakcín bežne podávaných americkým dojčatám a deťom kontrolné skupiny nedostali ani fyziologický roztok, ani sladkú vodu, ani žiadnu inertnú zlúčeninu, ktorej profil vedľajších účinkov by mohol slúžiť ako východiskový bod. Látky podávané kontrolným skupinám boli bioaktívne. Vo väčšine prípadov išlo o rôzne vakcíny. V niektorých prípadoch išlo o tú istú vakcínu s odstránenou jednou zložkou. V podštúdii „Protokol 018“ štúdie Gardasil dostala kontrolná skupina zmes štyroch chemických látok, ktorú FDA následne označila za „skutočné placebo so fyziologickým roztokom“.⁴

Nasledujúci vzorec nie je argumentom založeným na základných princípoch. Ide o hodnotenie príbalových letákov, schvaľovacích dokumentov FDA a protokolov štúdií. Hodnotia sa aj formuláre informovaného súhlasu, ak sú k dispozícii. Dokumenty uvádzajú, čo uvádzajú. Sú k dispozícii každému, kto si ich chce prečítať.

Toto je jeden z trinástich bodov.

Gardasil: Hlavný prípad

Mladá žena v dánskej štúdii z roku 2002 sa volala Kesia Lyng. Mala osemnásť rokov, keď sa do štúdie prihlásila po tom, čo sa o nej dozvedela z letáku, ktorý jej prišiel do poštovej schránky v Kodani šesť mesiacov po tom, čo jej stará mama zomrela na rakovinu krčka maternice. V letáku v dánčine stálo: „FUTURE 2 er IKKE et bivirkningsstudie“, čo sa prekladá ako: „Štúdia FUTURE 2 NIE JE štúdiou vedľajších účinkov.“ V letáku sa vysvetľovalo, že polovica účastníčok dostane vakcínu; druhá polovica dostane fyziologický roztok.⁵ Kesia sa zapísala do protokolu V501-015 a svoju prvú injekciu dostala v septembri 2002.

Protokol však dokumentoval inú štúdiu. V501-015 stanovoval, že kontrolná skupina dostane AAHS – patentované hliníkové adjuvans spoločnosti Merck – podávané v množstvách ekvivalentných dávke vakcíny pomocou injekčných striekačiek pripravených tak, aby vyzerali identicky ako injekčné striekačky s vakcínou. Formulár informovaného súhlasu z roku 2002 podpísaný Kesiou opísal ich alternatívu ako „vakcínu bez účinnej látky“. Vakcínou bez účinnej látky bol hliník.

AAHS nevyzerá ako fyziologický roztok. FDA je číry. AAHS je zakalený. Spoločnosť Merck vysvetlila FDA na základe dotazu, že účelom použitia AAHS ako kontroly bolo zaslepenie, takže ani výskumníci, ani účastníci nemohli rozoznať, kto čo dostal.⁶ Agentúra túto odpoveď akceptovala. Alternatíva, ak by sa spoločnosť Merck rozhodla ju realizovať, zahŕňala číry kontrolný roztok a protokol, v ktorom injekcie pripravovali zamestnanci, ktorí inak nemali žiadny kontakt s účastníkmi. Tento postup bol použitý v protokole 018.

Protokol 018 je štúdia, ktorú FDA pri schvaľovaní vakcíny Gardasil označila za „kontrolovanú placebom s fyziologickým roztokom“. Podľa klinického preskúmania agentúry to bolo „obzvlášť zaujímavé“, pretože táto skupina údajne dostávala skutočné placebo v porovnaní s kontrolnými skupinami AAHS.⁷ Tento popis bol nepresný.

Kontrolná skupina v Protokole 018, pozostávajúca z 594 detí vo veku 9 až 15 rokov, nedostala fyziologický roztok, ale skôr to, čo sa v študijných materiáloch označuje ako „nosný roztok“. Nosný roztok obsahoval polysorbát 80, boritan sodný, L-histidín a geneticky modifikované kvasinky používané pri výrobe látok, ktoré Merck nazýva HPV antigény.⁸ Polysorbát 80 prechádza hematoencefalickou bariérou a je spájaný so srdcovými rizikami a účinkami na plodnosť.⁹ Boritan sodný, tiež známy ako bórax, je Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) zakázaný na použitie v potravinách, ale nie vo vakcínach.¹⁰ L-histidín je aminokyselina; kvasinkou je Saccharomyces cerevisiae , ktorá bola geneticky modifikovaná tak, aby exprimovala zložky vakcíny. V roku 2007 vedci zo spoločnosti Merck publikovali článok, v ktorom opisovali, ako kontrolná skupina Protokolu 018 „obsahovala identické zložky ako vakcína, s výnimkou VLP HPV-L1 a hliníkového adjuvansu.“¹¹ Žiadny fyziologický roztok. Vakcína, z ktorej boli odstránené dve zložky.

V roku 2015 napísala austrálska gynekologička Dr. Deirdre Littleová austrálskemu úradu pre lieky (Therapeutic Goods Administration, TGA) a poukázala na to, že v príbalovom letáku k vakcíne Gardasil v Austrálii bolo placebo z Protokolu 018 opísané ako fyziologický roztok. TGA prípad prešetrila a písomne ​​odpovedala Dr. Littleovej. Úrad dospel k záveru, že „súčasné informácie skresľujú situáciu. To znamená, že súčasné označenie placeba ako „fyziologický roztok“ skresľuje skutočné placebo v Protokole 018.“¹² TGA informovala Dr. Littleovú, že požiadala spoločnosť Merck o opravu príbalového letáku. V roku 2018, keď Mary Hollandová a jej spoluautori napísali knihu *The HPV Vaccine on Trial *, v austrálskom príbalovom letáku sa placebo stále uvádzalo ako fyziologický roztok.¹³

Protokol 018 mal ďalšie charakteristické znaky. Pomer očkovaných osôb k kontrolnej skupine bol 2:1, nie pomer 1:1 používaný vo všetkých ostatných protokoloch Gardasilu. Veľkosť vzorky bola taká malá, že štúdia nemala štatistickú silu na identifikáciu iných reakcií ako tých najbežnejších a okamžitých. Veková skupina zodpovedala skutočnej cieľovej populácii, a to 9- až 15-ročným, ktoré mali čoskoro dostať vakcínu podľa očkovacieho kalendára. Podľa dokumentov štúdie sa zdá, že dávka, ktorú dostala očkovaná skupina, bola polovicou následne schválenej formulácie.1⁴

Klinické hodnotenie FDA z roku 2006 obsahuje tabuľku (Tabuľka 229), ktorá ukazuje, že v skupine nosičov podľa Protokolu 018 sa počas prvých pätnástich dní po injekcii nevyskytli žiadne závažné nežiaduce udalosti. Samostatná tabuľka (Tabuľka 295) v tom istom hodnotení uvádza 43 závažných nežiaducich udalostí v skupine označenej ako „placebo“. V druhej tabuľke boli údaje o nosičoch z Protokolu 018 kombinované s údajmi AAHS z Protokolov 013, 015 a 019. Podľa skoršej kompilácie spoločnosti Merck sa všetkých 43 závažných nežiaducich udalostí vyskytlo v skupine AAHS. Pokiaľ čitateľ neporovná tieto dve tabuľky, vznikne dojem, že závažné nežiaduce udalosti sa vyskytovali v skupine „placebo“ s podobnou frekvenciou ako v skupine s vakcínou.¹⁵

Kesia Lyng a ďalšia dánska účastníčka štúdie FUTURE II, mladá žena menom Sesilje, boli v roku 2007 prepustené zo zaslepenej štúdie. Kesia dostala vakcínu. Sesilje dostala to, čo bolo vo formulári informovaného súhlasu opísané ako placebo. Obe ženy sa po prvej injekcii stali chronicky chorými s rovnakým priebehom bolestí hlavy, svalov, únavy a nespavosti. Obe boli stále choré, keď sa v roku 2016 stretli prostredníctvom dánskej podpornej skupiny pre zranenia po očkovaní. Na tomto stretnutí sa Sesilje prvýkrát dozvedela, že „placebo“, ktoré dostala, nebol fyziologický roztok. Dostala tri dávky hliníkového adjuvansu od spoločnosti Merck.1⁶ Štúdia, prezentovaná v dánskom formulári informovaného súhlasu ako porovnávajúca aktívnu vakcínu s placebom, bola v skutočnosti porovnaním dvoch prípravkov obsahujúcich hliník. Vzorce chronických ochorení v oboch skupinách boli počas nasledujúcich štrnástich rokov nerozoznateľné.

Príbeh Protokolu 018 je príbehom Gardasilu v miniatúre. Regulačný orgán, ktorý opísal kontrolnú skupinu ako „skutočné placebo s fyziologickým roztokom“, pričom v skutočnosti kontrolná skupina bola zmesou štyroch chemikálií. Výrobca, ktorý v jednom dokumente uviedol tvrdenie, ktoré bolo v rozpore s iným dokumentom predloženým tým istým výrobcom. Dánske dievčatá, ktorým bolo povedané, že by mohli dostať fyziologický roztok, ale ktoré by, ak by boli zaradené do kontrolnej skupiny FUTURE II, dostali hliníkový adjuvant. Regulačný úradník v Austrálii, ktorý po otázke priznal, že výraz „fyziologický roztok“ je zavádzajúci, ale o sedem rokov neskôr stále nepožadoval opravu v príbalovom letáku.

Vzor odhalený Protokolom 018, potvrdený Protokolom 015 a zdokumentovaný v dánskych formulároch súhlasu, sa prelína celou časovou osou.

Trinásť

Vakcíny, ktoré sa bežne podávajú americkým deťom mladším ako päť rokov, sú schválené Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na základe klinických štúdií, v ktorých kontrolné skupiny dostávali iné vakcíny, predtým schválené verzie tej istej vakcíny, vakcínu bez špecifickej zložky, roztoky obsahujúce hliník, roztoky obsahujúce hliník a ortuť alebo – v dvoch zdokumentovaných prípadoch – vôbec nič. V žiadnej z kľúčových schvaľovacích štúdií pre vakcíny v očkovacom kalendári pre deti mladšie ako dva roky kontrolná skupina nedostala fyziologický roztok.

Vyššie uvedený popis nepredstavuje interpretáciu dôkazov. Je to zhrnutie toho, čo je uvedené v príbalových letákoch, schvaľovacích dokumentoch FDA a samotných protokoloch štúdie. V prípadoch, keď bola kontrolná látka v týchto dokumentoch označená ako „placebo“ alebo „solné placebo“, bol tento popis vyvrátený protokolom alebo schvaľovacím dokumentom, ktorý opisuje, čo sa v štúdii skutočne použilo.

Trinásť štúdií v poradí, v akom boli vykonané.

1. Pediarix

Pediarix je kombinovaná vakcína 5 v 1 od spoločnosti GSK, ktorá sa podáva americkým dojčatám vo veku dvoch, štyroch a šiestich mesiacov. Kombinuje účinné látky na ochranu pred záškrtom, tetanom, čiernym kašľom, hepatitídou B a detskou obrnou. V písomnej informácii pre používateľov sú popísané bezpečnostné testy vykonané v 14 klinických štúdiách s 8 088 účastníkmi.¹⁷

V najväčšej štúdii vykonanej v Nemecku dostala študijná skupina vakcínu Pediarix spolu s vakcínou proti Hib. Kontrolná skupina dostala Infanrix, samostatnú vakcínu proti záškrtu a preťaženiu (DTaP) od spoločnosti GSK, spolu s vakcínou proti hepatitíde B, vakcínou proti Hib a perorálnou vakcínou proti detskej obrne. Kontrolná skupina dostala štyri injekcie, aby sa mohla posúdiť bezpečnosť troch injekcií podaných experimentálnej skupine. V ďalšej štúdii, ktorá je výslovne opísaná v písomnej informácii pre používateľov, bol Pediarix testovaný oproti kontrolnej skupine, ktorá dostala Infanrix, vakcínu proti hepatitíde B a inaktivovanú vakcínu proti detskej obrne. Podľa písomnej informácie pre používateľov sa v zostávajúcich 12 štúdiách použili „porovnávacie vakcíny“, ktorých zloženie nie je v písomnej informácii pre používateľov uvedené.¹⁸

V písomnej informácii pre používateľov vakcíny Pediarix sa neopisuje štúdia, v ktorej by kontrolná skupina dostala fyziologický roztok. Neopisuje sa ani štúdia, v ktorej by kontrolná skupina dostala akúkoľvek neúčinnú látku. Miera nežiaducich udalostí hlásená pre vakcínu Pediarix sa porovnáva s mierou nežiaducich udalostí v skupinách, ktoré dostali iné vakcíny vrátane vakcíny, ktorú mal Pediarix nahradiť. Ak samotné porovnávacie vakcíny majú profily nežiaducich udalostí – čo majú – hlásené miery pre vakcínu Pediarix sa nedajú interpretovať oproti známej východiskovej hodnote. 8 088 subjektov bolo skúmaných v rámci dizajnu štúdie, ktorý systematicky bráni výpočtu skutočnej miery nežiaducich udalostí.

FDA schválila Pediarix v roku 2002.

2. Kinrix

Kinrix je kombinovaná vakcína štyri v jednom od spoločnosti GSK, identická s vakcínou Pediarix, ale bez zložky proti hepatitíde B. Podáva sa americkým deťom vo veku od štyroch do šiestich rokov ako piata dávka vakcíny proti záškrtu a kašľu (DTaP) a štvrtá dávka vakcíny proti detskej obrne (DPB). V najväčšej klinickej štúdii tejto vakcíny dostala kontrolná skupina vakcíny Infanrix a IPOL, samostatnú vakcínu proti detskej obrne od spoločnosti GSK. Všetci účastníci štúdie, v skupine s Kinrixom aj v kontrolnej skupine, dostali aj jednu dávku vakcíny MMR.¹⁹

Tento dizajn štúdie kladie otázku týkajúcu sa vakcíny Kinrix v kontexte troch ďalších očkovaní podaných všetkým účastníkom. Preto sa akákoľvek nežiaduca udalosť vyskytnúca sa v skupine Kinrix musí odlišovať od nežiaducich udalostí spôsobených dávkou MMR podanou tomu istému dieťaťu. Nežiaduce udalosti v kontrolnej skupine sa musia odlišovať od dávky MMR, ako aj od dávok DTaP a detskej obrny, ktoré dostali. Porovnanie medzi týmito dvoma skupinami je porovnaním medzi štvorzložkovými a päťzložkovými vakcínami. Signál izolovanej nežiaducej udalosti pre Kinrix nemožno z tohto dizajnu štúdie vypočítať a písomná informácia pre používateľov neposkytuje žiadne informácie o tejto téme.

V písomnej informácii pre používateľov lieku Kinrix sa neuvádza žiadna štúdia s kontrolnou skupinou s placebom akéhokoľvek druhu, či už inertným alebo iným.²⁰

Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) schválil vakcínu Kinrix v roku 2008. Schvaľovací dokument bol založený na spomínanej štúdii, ako aj na predchádzajúcom schválení vakcín Infanrix a IPOL spoločnosťou GSK. Ako ukazuje ďalší záznam, Infanrix nebol nikdy testovaný na fyziologický roztok. IPOL, ako ukazuje záznam nižšie, bol testovaný na vakcínu proti pneumokokovým infekciám prvej generácie Prevnar. Ani jeden z podkladov pre schválenie vakcíny Kinrix nezahŕňal štúdiu, v ktorej by dieťa dostalo inertnú kontrolu.

Kinrix je zahrnutý v očkovacom kalendári detí vo všetkých päťdesiatich štátoch.

3. Infanrix

Infanrix, samostatná vakcína proti DTaP od spoločnosti GSK, tvorí chrbticu vyššie uvedených kombinovaných vakcín Pediarix a Kinrix, ako aj širšej rodiny kombinovaných vakcín obsahujúcich DTaP vyrábaných spoločnosťami GSK a Sanofi Pasteur. Otázka, ako bol samotný Infanrix testovaný, je synonymom otázky, na čo presne bola testovaná rodina kombinovaných vakcín proti DTaP.

V písomnej informácii pre používateľov vakcíny Infanrix sa spomína jedna klinická štúdia, v ktorej kontrolná skupina dostala predchodcu vakcíny proti záškrtu, tetanu a pertussis (DTP), celobunkovú formuláciu proti čiernemu kašľu, ktorú mal Infanrix nahradiť. Druhá štúdia uvedená v písomnej informácii pre používateľov nezahŕňala kontrolnú skupinu.²¹

Samotná vakcína proti záškrtu, tetanu a pertusi (DTP), ktorá bola nahradená koncom 90. rokov 20. storočia po rokoch hlásení závažných nežiaducich udalostí – vrátane záchvatov, encefalopatie a úmrtí – nebola nikdy testovaná s placebom v modernej randomizovanej kontrolovanej štúdii. Bola vyvinutá v 30. a 40. rokoch 20. storočia, v čase, keď moderná randomizovaná kontrolovaná štúdia ešte nebola štandardom pre farmaceutické testovanie. Štúdie, ktoré viedli k zaradeniu DTP do očkovacieho kalendára detí, nezahŕňali randomizovanú kontrolnú skupinu, ktorej profil nežiaducich udalostí by sa dal porovnať s profilom študovanej skupiny.²²

Vyhľadávanie na ClinicalTrials.gov, registri klinických štúdií vlády USA vykonaných od roku 2000, prinieslo desiatky výsledkov pre produktovú radu „Infanrix“ od spoločnosti GSK. Žiaden z nich nenaznačuje randomizovanú kontrolovanú štúdiu s kontrolnou skupinou s placebom na báze fyziologického roztoku.²³

Základná vakcína proti záškrtu (DTaP) v rámci detského očkovacieho kalendára nebola v žiadnej verejne zdokumentovanej štúdii testovaná na fyziologický roztok. Testuje sa na DTP, ktorá sama o sebe nikdy nebola testovaná na fyziologický roztok – a fyziologický roztok nebol nikdy testovaný. Kombinácie založené na Infanrixe (Pediarix, Kinrix, Pentacel, Quadracel) sa testujú na Infanrixe. Tento vzorec sa opakuje smerom nadol. Nevyvrcholí štúdiou, ktorá by umožnila výpočet miery nežiaducich udalostí DTaP v porovnaní so známou východiskovou hodnotou.

4. Pentacel

Pentacel je kombinovaná vakcína 5 v 1 (DTaP, detská obrna, Hib) od spoločnosti Sanofi Pasteur, ekvivalentu vakcíny Pediarix od spoločnosti Sanofi. V rámci procesu regulačného schvaľovania bola bezpečnosť vakcíny hodnotená v štyroch klinických štúdiách. V troch z týchto štúdií dostali účastníci kontrolnej skupiny výber rôznych vakcín v kombináciách, ktoré sa líšili v závislosti od miesta konania štúdie a štúdie.²⁴

Podľa príbalového letáku sa zdá, že štvrtá štúdia zahŕňala kontrolnú skupinu, ktorá nedostala žiadne vakcíny. Toto by bola jediná štúdia v registračnej dokumentácii Pentacelu, v ktorej kontrolnej skupine nebola podaná žiadna iná bioaktívna látka. Po preskúmaní správy o klinickej štúdii predloženej FDA sa však zdá, že štúdia vôbec nemala kontrolnú skupinu. Popis v príbalovom letáku naznačuje porovnávaciu skupinu, zatiaľ čo samotné dokumenty štúdie ju neuvádzajú.²⁵

Čitateľ, ktorý si preštuduje príbalový leták bez toho, aby si následne preštudoval správu o klinickej štúdii FDA, bude predpokladať, že Pentacel bol testovaný v štúdii zahŕňajúcej deti, ktoré nedostali injekciu. Čitateľ, ktorý si preštuduje správu o klinickej štúdii FDA, si uvedomí, že tejto štvrtej štúdii chýba kontrolná skupina. Príbalový leták a správa FDA o klinickej štúdii – obe predložené vláde USA spoločnosťou Sanofi Pasteur a verejne dostupné – opisujú tú istú štúdiu odlišne.

Pentacel bol schválený FDA v roku 2008 na základe týchto štyroch štúdií. Absolútna miera nežiaducich účinkov Pentacelu v porovnaní so známou východiskovou hodnotou nie je uvedená, pretože štúdie neboli navrhnuté tak, aby to určovali.

5. Daptacel

Daptacel je samostatná vakcína proti difúzii a preťaženiu (DTaP) od spoločnosti Sanofi Pasteur, ekvivalent vakcíny Infanrix od spoločnosti GSK od spoločnosti Sanofi. Slúži ako porovnávacia látka v spomínanej štúdii Pentacel, ako aj v štúdii Quadracel (DTaP, detská obrna). Otázka, ako bol Daptacel testovaný, je synonymom otázky, na čom je založené trojité očkovanie Daptacelom.

Daptacel prešiel štyrmi klinickými štúdiami v rámci procesu regulačného schvaľovania. Všetky štyri boli randomizované a kontrolované. V každej z týchto štúdií dostala kontrolná skupina inú kombináciu vakcín proti záškrtu, tetanu a pertusi (DTaP) alebo proti záškrtu, tetanu a pertusi (DTP), niekedy súbežne s inými vakcínami.²⁶

Dizajn štúdie je identický s dizajnom vakcíny Kinrix. Kontrolná skupina v každej štúdii s Daptacelom dostávala bioaktívnu látku, čo umožňuje porovnanie miery nežiaducich udalostí v skupine s Daptacelom. Otázka, aká vysoká je miera nežiaducich udalostí s Daptacelom v porovnaní s dieťaťom, ktoré nedostalo injekciu, nebola v žiadnej zo štyroch štúdií riešená a nemožno na ňu odpovedať z dokumentácie štúdie.

V písomnej informácii pre používateľov lieku Daptacel sa neuvádza štúdia s kontrolnou skupinou s placebom, ktorá dostávala fyziologický roztok.²⁷

Daptacel bol schválený Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) v roku 2002. Schválenie Pentacelu v roku 2008 bolo čiastočne založené na predchádzajúcom schválení Daptacelu. Schválenie Quadracelu v roku 2015 bolo čiastočne založené na predchádzajúcom schválení Daptacelu a čiastočne na schválení IPOL. Rodina kombinovaných vakcín vyrábaných spoločnosťou Sanofi Pasteur je založená na Daptacele. Daptacel je založený na štúdii, v ktorej kontrolné skupiny dostávali iné vakcíny. Tieto ďalšie vakcíny sú založené na štúdiách, v ktorých kontrolné skupiny následne dostávali iné vakcíny. Štruktúra je identická so štruktúrou GSK skúmanou vyššie. V žiadnej štúdii celej produktovej skupiny nebol produkt obsahujúci DTaP testovaný na základe referenčnej hodnoty, ktorá by umožnila výpočet absolútnej miery nežiaducich udalostí.

Produktová rada DTaP od spoločnosti Sanofi a produktová rada DTaP od spoločnosti GSK spolu tvoria kompletnú sadu vakcín obsahujúcich zložku proti čiernemu kašľu v americkom očkovacom kalendári detí.

6. Hiberix

Hiberix je monovalentná vakcína proti Haemophilus influenzae typu b od spoločnosti GSK, ktorá sa podáva americkým dojčatám ako súčasť očkovacej série Hib alebo ako posilňovacia dávka v kombinovaných očkovacích schémach. Príbalový leták informuje o jednej randomizovanej kontrolovanej štúdii. V tejto štúdii bola vakcína podávaná súbežne s niekoľkými ďalšími vakcínami vrátane vakcíny proti difúzii a prechladnutiu (DTaP), detskej obrne a hepatitíde B. Dve kontrolné skupiny dostali inú vakcínu proti Hib alebo kombinovanú vakcínu proti DTaP, detskej obrne a Hib spolu s niekoľkými ďalšími vakcínami. Sedem ďalších štúdií uvedených v príbalovom letáku bolo otvorených a zrejme nezahŕňali kontrolné skupiny.²⁸

V USA sú schválené dve ďalšie monovalentné Hib vakcíny. ActHIB, vyrábaný spoločnosťou Sanofi Pasteur, bol klinicky testovaný na bezpečnosť v troch randomizovaných kontrolovaných štúdiách. V prvej štúdii bola vakcína podávaná súbežne s vakcínou proti záškrtu, tetanu a pertusi (DTP), zatiaľ čo kontrolná skupina dostala iba vakcínu proti záškrtu, tetanu a pertusi. V ďalších dvoch štúdiách študijné skupiny dostali kombinovanú vakcínu obsahujúcu ActHIB, zatiaľ čo kontrolné skupiny dostali rovnakú kombinovanú vakcínu bez zložky ActHIB plus samostatnú dávku ActHIB.²⁹

PedvaxHIB, monovalentná Hib vakcína od spoločnosti Merck, bola testovaná na dojčatách pôvodných obyvateľov Ameriky. V príbalovom letáku sa uvádza, že kontrolná skupina dostala placebo. Všetci účastníci štúdie, a to ako v očkovanej skupine, tak aj v kontrolnej skupine, dostali súbežne aj vakcínu proti záškrtu, tetanu, perorálnu vakcínu proti detskej obrne.³⁰ Hlásená miera nežiaducich udalostí pre PedvaxHIB preto nepredstavuje mieru nežiaducich udalostí samotného PedvaxHIB. Predstavuje skôr mieru nežiaducich udalostí PedvaxHIB plus DTP plus OPV v porovnaní s mierou nežiaducich udalostí placeba plus DTP plus OPV.

V americkom očkovacom kalendári sú uvedené tri monovalentné produkty proti Hib. Žiadny z nich nebol testovaný v randomizovanej kontrolovanej štúdii oproti skutočne inertnej kontrole, v ktorej bola vakcína proti Hib izolovaná zo súbežne podávaných prípravkov. Kombinované produkty obsahujúce zložku Hib (Pentacel, Vaxelis) sa spoliehajú na tieto schválenia ako východiskový bod.

7. Prevnar

Pôvodný Prevnar, pneumokoková konjugovaná vakcína od spoločnosti Pfizer, bol testovaný v štúdii z roku 1998, v ktorej kontrolná skupina dostala meningokokovú vakcínu, ktorá ešte nebola schválená a v dokumentoch štúdie bola označená ako „experimentálna“.³¹

V roku 1998 boli ako inertné kontrolné látky k dispozícii fyziologický roztok aj sterilná voda a žiadna iná schválená detská vakcína nevyžadovala súbežné podávanie s pneumokokovou vakcínou. Neexistoval žiadny etický argument pre podávanie bioaktívnej látky, nieto ešte neschválenej experimentálnej vakcíny, kontrolnej skupine vakcíny Prevnar. Rozhodnutie použiť experimentálnu meningokokovú vakcínu ako kontrolnú látku pre Prevnar urobil výrobca a schválil ho Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA).

Súčasná formulácia Prevnaru v americkom očkovacom kalendári, Prevnar-13, ktorá pokrýva trinásť pneumokokových sérotypov namiesto pôvodných siedmich, bola schválená na základe štúdií, v ktorých kontrolná skupina dostala pôvodný Prevnar.³² Miera nežiaducich účinkov Prevnaru-13 sa preto uvádza v porovnaní s mierou nežiaducich účinkov vakcíny testovanej v roku 1998 oproti experimentálnej meningokokovej vakcíne. Bezpečnostný profil každej následnej vakcíny sa uvádza v porovnaní s bezpečnostným profilom predchádzajúcej vakcíny, ktorá bola zase testovaná oproti vakcíne, ktorá jej predchádzala.

V histórii očkovania detí proti pneumokokom v Spojených štátoch nebola žiadna pneumokoková vakcína schválená na pediatrické použitie testovaná s kontrolným roztokom fyziologického roztoku v randomizovanej kontrolovanej štúdii.

8. IPOL

IPOL je inaktivovaná vakcína proti detskej obrne od spoločnosti Sanofi Pasteur, ktorá je zahrnutá ako samostatná vakcína proti detskej obrne v americkom očkovacom kalendári detí a je súčasťou vakcín Pediarix, Kinrix, Pentacel a Quadracel. V písomnej informácii pre používateľov sa neuvádzajú žiadne randomizované kontrolované štúdie vykonané s touto vakcínou pred jej schválením.³³

Informácie zverejnené FDA v roku 2018 na základe zákona o slobode informácií odhalili, že IPOL prešiel dvoma klinickými skúškami, z ktorých ani jedna nespĺňala súčasné štandardy pre randomizovanú, kontrolovanú štúdiu fázy 3. Prvá štúdia, ktorá sa uskutočnila v rokoch 1980 až 1983, zahŕňala 371 účastníkov v skupine IPOL a podobný počet v kontrolnej skupine. Kontrolná skupina dostala perorálnu vakcínu proti detskej obrne Lederle, ktorá bola v tom čase jedinou vakcínou proti detskej obrne schválenou v Spojených štátoch. Všetci účastníci v skupine IPOL aj v kontrolnej skupine dostali aj vakcínu DPT. Druhá štúdia, ktorá sa uskutočnila v Buffale v štáte New York koncom 80. rokov 20. storočia, zahŕňala 114 detí, ktoré dostali tri dávky buď IPOL, perorálnej vakcíny proti detskej obrne, alebo kombinácie oboch. Väčšina detí v tejto štúdii dostala aj vakcínu DPT. Druhá štúdia nebola ani kontrolovaná, ani randomizovaná a nebola zaslepená.³⁴

Terénna štúdia Salkovej fázy III z roku 1954, ktorej sa zúčastnilo takmer dva milióny detí, sa niekedy uvádza ako dôkaz, že detské vakcíny proti detskej obrne boli v Spojených štátoch aspoň raz testované proti skutočnému placebu. Každý čitateľ, ktorý sa spolieha na tento historický odkaz, by si mal toto tvrdenie overiť oproti skutočným dokumentom štúdie. Štúdia Salkovej štúdie z roku 1954 nepatrí medzi štúdie skúmané v tejto eseji; štúdie skúmané tu sú predschvaľovacie štúdie vakcín, ktoré sú v súčasnosti zahrnuté v očkovacom kalendári.

Vakcína proti detskej obrne – vakcína, ktorej verejný imidž sa najsilnejšie spája s klinickými skúškami z polovice 20. storočia – je zahrnutá v súčasnom očkovacom kalendári detí vo formulácii, ktorej registračné dokumenty uvádzajú dve malé štúdie, z ktorých jedna nebola kontrolovanou štúdiou a druhá použila perorálnu vakcínu proti detskej obrne ako porovnávaciu látku.

9. Engerix-B

Engerix-B je vakcína proti hepatitíde B od spoločnosti GSK, ktorá sa podáva americkým novorodencom pri narodení v nemocnici a v dvoch ďalších dávkach počas prvých šiestich mesiacov. Príbalový leták opisuje kľúčové bezpečnostné údaje v jednej vete: „Výskyt lokálnych a systémových reakcií bol porovnateľný s výskytom vakcín proti hepatitíde B z plazmy.“³⁵

Toto je kompletný popis bezpečnosti. Vakcína bola testovaná oproti predchádzajúcej generácii vakcíny proti hepatitíde B, ktorá mala odlišné zloženie účinnej látky, ktorú výrobca opísal ako antigén hepatitídy B vyrobený z krvnej plazmy a nie z rekombinantných kvasiniek. Miera nežiaducich účinkov predchodcu získaného z plazmy nebola stanovená oproti známej východiskovej hodnote. Predchodca, Heptavax, bol prvou vakcínou proti hepatitíde B schválenou v Spojených štátoch v roku 1981 a jeho používanie bolo ukončené po tom, čo sa v polovici 80. rokov 20. storočia sprístupnili rekombinantné alternatívy.

Druhá štúdia, uvedená v príbalovom letáku k vakcíne Engerix-B, zahŕňala deti vo veku 11 až 15 rokov. V tejto štúdii dostávali vakcínu Engerix-B experimentálna aj kontrolná skupina, ale s rôznymi dávkovacími režimami. Žiadne dieťa v žiadnej zo študijných skupín nedostalo injekciu.³⁶

Recombivax-HB, vakcína proti hepatitíde B od spoločnosti Merck, je ďalšou rekombinantnou vakcínou proti hepatitíde B, ktorá je schválená v Spojených štátoch. Príbalový leták k vakcíne Recombivax-HB neobsahuje popis randomizovanej kontrolovanej štúdie o bezpečnosti vakcíny u dojčiat.³⁷

Twinrix, kombinovaná vakcína proti hepatitíde A a hepatitíde B od spoločnosti GSK, bola testovaná v klinických štúdiách, v ktorých kontrolná skupina dostávala jednotlivé vakcíny proti hepatitíde A a hepatitíde B od spoločnosti GSK (Havrix a Engerix-B), podávané samostatne.³⁸

V americkom očkovacom kalendári detí sú zahrnuté tri vakcíny proti hepatitíde B. Žiadna z nich nebola testovaná na fyziologický roztok. Tá s najpodrobnejším testovaním bezpečnosti bola testovaná na inú vakcínu proti hepatitíde B s iným zložením. Ďalšie dve boli testované na porovnávacie produkty obsahujúce vakcínu alebo sú založené na údajoch, ktoré nezahŕňajú žiadne randomizované kontrolované štúdie.

10. Havrix

Havrix je vakcína proti hepatitíde A od spoločnosti GSK, ktorá sa podáva americkým deťom vo veku od 12 do 18 mesiacov. V thajskej štúdii s viac ako 40 000 účastníkmi bola skúšobná skupina s Havrixom porovnávaná s kontrolnou skupinou, ktorá dostávala Engerix-B, vakcínu proti hepatitíde B od spoločnosti GSK.³⁹

Štúdia má informatívny dizajn. Účastníci v oboch skupinách dostali vakcínu. Otázka, či Havrix spôsobil viac alebo menej nežiaducich udalostí ako Engerix-B, sa v princípe dala zodpovedať. Otázka, či Havrix spôsobuje u dieťaťa nežiaduce udalosti, ktoré by sa u neho inak nevyskytli, sa však zodpovedať nedala. Štúdia poskytuje porovnanie medzi dvoma vakcínami a neuvádza nič o absolútnej miere nežiaducich udalostí ani pre jednu z nich.

V troch ďalších klinických štúdiách vakcíny Havrix dostali účastníkovi štúdie vakcínu Havrix súbežne s inou vakcínou, zatiaľ čo kontrolné skupiny dostali MMR vakcínu, vakcínu proti ovčím kiahňam alebo iné schválené pediatrické vakcíny v rôznych kombináciách.⁴⁰

Vaqta, vakcína proti hepatitíde A od spoločnosti Merck, je ďalším produktom proti hepatitíde A v americkom očkovacom kalendári pre deti. Podľa dokumentov FDA bola Vaqta testovaná v dvoch klinických štúdiách. Prvá, známa ako štúdia „Monroe“, nemala žiadnu kontrolnú skupinu. V druhej štúdii nielenže chýbala kontrolná skupina, ale Vaqta sa podávala spolu s dvoma ďalšími vakcínami.⁴¹

Príbalový leták k vakcíne Vaqta predstavuje odlišný obraz Monroeovej štúdie. Uvádza sa v ňom, že Monroeova štúdia zahŕňala kontrolnú skupinu, ktorá dostávala placebo. Preskúmanie dokumentov štúdie však odhalilo, že látka podávaná „placebovej“ skupine obsahovala hliníkové adjuvans vakcíny, ako aj konzervačnú látku thimerosal – zlúčeninu obsahujúcu ortuť, ktorá bola z väčšiny detských vakcín v USA odstránená začiatkom 21. storočia.⁴² „Placebo“ Monroeovej štúdie pozostávalo z hliníka a ortuti.

V americkom očkovacom kalendári detí sú zahrnuté dve vakcíny proti hepatitíde A. Ani jedna z nich nebola testovaná v randomizovanej kontrolovanej štúdii na inertnej kontrolnej skupine. Jedna z nich bola testovaná na roztoku hliníka a ortuti, ktorý výrobca opísal ako placebo.

11. MMR II a ProQuad

Merck MMR II je vakcína proti osýpkam, mumpsu a rubeole, ktorá sa podáva americkým deťom vo veku 12 až 15 mesiacov a potom opäť vo veku 4 až 6 rokov. V príbalovom letáku k MMR II sa neuvádzajú žiadne štúdie bezpečnosti. Informácie zverejnené FDA v roku 2018 na základe zákona o slobode informácií odhalili, že MMR II bola testovaná v ôsmich malých klinických štúdiách, do ktorých bolo v polovici 70. rokov zapojených približne 850 detí. Kontrolné skupiny vo všetkých týchto štúdiách dostali buď predchodcu vakcínu MMR, kombinovanú vakcínu proti osýpkam a rubeole, alebo jednorazovú vakcínu proti rubeole. Niektoré štúdie boli randomizované. Žiadna nebola zaslepená.⁴³

Predchodkyňa MMR vakcíny, schválená v roku 1971, bola sama testovaná v malom počte štúdií, v ktorých bola vakcína podaná približne tisíc dojčatám a deťom. Kontrolné skupiny tvorili približne desatinu tohto počtu, pozostávali prevažne zo súrodencov očkovaných detí (čo porušuje princíp randomizácie) a nedostali žiadnu injekciu.⁴⁴

Bezpečnosť štvorvalentnej kombinovanej vakcíny ProQuad od spoločnosti Merck proti osýpkam, mumpsu, rubeole a ovčím kiahňam bola testovaná v niekoľkých randomizovaných klinických štúdiách, z ktorých väčšina bola nezaslepená (otvorená). Najväčšia randomizovaná kontrolovaná štúdia porovnávala ProQuad s kontrolnou skupinou, ktorá súčasne dostala vakcínu MMR II staršej generácie a vakcínu Varivax. Ďalšia štúdia, vykonaná u detí vo veku od štyroch do šiestich rokov, rozdelila účastníkov do troch skupín. Prvá skupina dostala ProQuad a placebo. Druhá skupina dostala MMR II a placebo. Tretia skupina dostala MMR II a Varivax. V otvorených štúdiách dostali účastníci v skúšanej aj kontrolnej skupine ďalšie vakcíny.⁴⁵

Tri schválené produkty obsahujúce MMR vakcínu v americkom očkovacom kalendári detí (MMR II, ProQuad a historická MMR vakcína) boli schválené na základe štúdií, v ktorých kontrolné skupiny dostali iné vakcíny, predchádzajúcu vakcínu alebo nedostali žiadnu injekciu. Žiadny z týchto produktov nebol testovaný oproti fyziologickému roztoku ako kontrole v randomizovanej kontrolovanej štúdii.

12. Varivax

Varivax, jednodávková vakcína proti ovčím kiahňam od spoločnosti Merck, obsahuje v písomnej informácii pre používateľov časť o bezpečnosti, ktorá opisuje dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu s 914 zdravými deťmi a dospievajúcimi. Podľa písomnej informácie pre používateľov sa v očkovanej skupine vyskytovali výrazne častejšie iba dva mierne príznaky – bolesť a začervenanie v mieste vpichu ako v skupine s placebom.⁴⁶

Čitateľ, ktorý sa spolieha výlučne na príbalový leták, to pochopí ako štúdiu, v ktorej bola vakcína testovaná oproti fyziologickému roztoku a zistilo sa, že spôsobila iba dve mierne lokálne reakcie s vyššou frekvenciou ako fyziologický roztok.

Čitatelia, ktorí si preštudujú publikovanú prácu o štúdii Varivax, nájdu iný opis. Látka podaná skupine s „placebom“ v štúdii Varivax bola testovaná vakcína, z ktorej – podľa výrobcu – bola odstránená oslabená vírusová zložka. Adjuvans a ďalšie pomocné látky boli prítomné. Oslabená zložka ovčích kiahní nebola.⁴⁷

Čitatelia, ktorí chápu, že „placebo“ bola vakcína s odstránenou jednou zložkou, budú interpretovať výsledky štúdie odlišne. Bolesť a začervenanie v mieste vpichu boli jediné príznaky, ktoré sa vyskytovali častejšie v očkovanej skupine ako v skupine s „placebom“. Ak by skupina s „placebom“ dostala prípravok obsahujúci rovnaké adjuvans ako vakcína, výsledky štúdie by ukázali, že samotná atenuovaná zložka ovčích kiahní spôsobuje bolesť a začervenanie v mieste vpichu a že žiadna iná nežiaduca udalosť sa nevyskytla častejšie v očkovanej skupine ako v skupine, ktorá dostala vakcínu bez tejto jednej zložky.

V samostatnej kontrolovanej štúdii Varivax boli porovnávané dve rôzne formulácie vakcíny. Podľa príbalového letáku boli bezpečnostné profily oboch formulácií porovnateľné.⁴⁸

Varivax nebol testovaný oproti inertnej kontrolnej skupine v randomizovanej kontrolovanej štúdii. Zložka proti ovčím kiahňam v kombinácii MMRV (ProQuad) tiež nebola týmto spôsobom samostatne testovaná.

13. RotaTeq a Rotarix

Rotavírusové vakcíny zaujímajú v očkovacom kalendári detí osobitné postavenie, pretože okolnosti ich schválenia vyvrátili bežné argumenty proti štúdiám kontrolovaným fyziologickým roztokom. Prvá rotavírusová vakcína, RotaShield, bola stiahnutá z trhu v roku 1999 po tom, čo bola spojená s invagináciou čreva – stavom, pri ktorom sa vrstva čreva môže prevrátiť a je u dojčiat smrteľná.⁴⁹ Druhá generácia rotavírusových vakcín, RotaTeq od spoločnosti Merck a Rotarix od spoločnosti GSK, bola vyvinutá na trhu, kde nebola dostupná žiadna porovnávacia vakcína. Perorálna vakcína proti detskej obrne, ktorá mohla slúžiť ako porovnávacia vakcína pre perorálne rotavírusové vakcíny, bola stiahnutá zo Spojených štátov.

Etické argumenty proti inertným kontrolám, ktoré vyžadujú podanie dostupnej alternatívnej vakcíny kontrolnej skupine, neobstáli. Ako východisková hodnota by slúžila perorálne podaná sladká voda. Ako východisková hodnota by slúžil perorálne podaný fyziologický roztok. Výrobcovia sa rozhodli inak.

V kľúčovej klinickej štúdii Rotarix, do ktorej bolo zaradených približne 63 000 dojčiat, bola použitá kontrolná zlúčenina v schvaľovacom dokumente FDA spoločnosti GSK opísaná ako vakcína bez jej antigénnej zložky.⁵⁰ V kľúčovej klinickej štúdii RotaTeq bola použitá kontrolná zlúčenina, ktorej zloženie bolo z schvaľovacieho dokumentu FDA odstránené a označené ako obchodné tajomstvo. V samostatnej klinickej štúdii RotaTeq dostala kontrolná skupina „vakcínu bez antigénu“ – rovnakú zlúčeninu, aká bola použitá v štúdii Rotarix.⁵¹

Miera výskytu nežiaducich udalostí hlásených v oboch štúdiách bola podobná v študijnej aj kontrolnej skupine. V skupine s „placebom“ Rotarixom sa približne u jedného z 30 dojčiat vyskytla závažná zdravotná udalosť, u 16 dojčiat došlo k invaginácii čreva a 43 dojčiat zomrelo. V skupine s „placebom“ RotaTeq sa u jedného zo 40 subjektov vyskytla závažná nežiaduca udalosť, u 15 došlo k invaginácii čreva a 20 dojčiat zomrelo.⁵²

V príbalovom letáku k vakcíne Rotarix sa v súvislosti so špecifickým problémom invaginácie čriev uvádza: „V tejto klinickej štúdii sa po podaní vakcíny Rotarix v porovnaní s placebom nepozorovalo žiadne zvýšené riziko invaginácie čriev.“⁵³ Toto tvrdenie je pravdivé. Tvrdenie však vyjadruje opak toho, čo naznačuje samotné znenie. „Placebo“ bola vakcína, z ktorej bola odstránená účinná látka. Miera nežiaducich udalostí v oboch skupinách bola podobná, pretože oba prípravky boli podobné. 43 úmrtí v skupine s „placebom“ vakcíny Rotarix sa vyskytlo v študijnom ramene, ktorého zloženie je v niektorých dokumentoch považované za obchodné tajomstvo a v iných je opísané ako „vakcína bez antigénov“.

Trinásť vakcín je zahrnutých v očkovacom kalendári detí. Trinásta, rovnako ako prvých dvanásť, bola testovaná oproti bioaktívnemu komparátoru.

Štruktúra dedičnosti vakcíny „Infanrix“

Trinásť vyššie uvedených záznamov sa riadi určitým vzorom a tento vzor vykazuje štruktúru. Táto štruktúra má architektonický charakter v tom, že schválenie každej vakcíny je založené na schválení inej vakcíny a dedenie dizajnu schvaľovacích štúdií pokračuje v časovom horizonte.

Pediarix bol testovaný v porovnaní s Infanrixom a inými vakcínami. Kinrix bol testovaný v porovnaní s Infanrixom a inými vakcínami. Pentacel bol testovaný v porovnaní s Daptacelom a inými vakcínami. Quadracel bol testovaný v porovnaní s Daptacelom a inými vakcínami. Kombinované vakcíny sú založené na samostatných vakcínach proti záškrtu a meningitíde (DTaP).

Infanrix bol testovaný proti záškrtu, tetanu a pertusi (DTP). Daptacel bol testovaný proti inej kombinácii vakcín proti záškrtu, tetanu a pertusi (DTaP) alebo DTP v každej zo štyroch štúdií. Samostatné vakcíny proti záškrtu, tetanu a pertusi sú založené na svojich predchodcoch alebo na iných schválených vakcínach.

DTP, predchodca vakcíny s celobunkovou zložkou proti čiernemu kašľu, bol vyvinutý v 30. a 40. rokoch 20. storočia. Nikdy nebol testovaný v modernej randomizovanej kontrolovanej štúdii. Dokumentácia k registrácii DTP, pokiaľ existuje v modernej forme, pozostáva zo zozbieraných klinických skúseností a postmarketingového sledovania vykonaného po tom, čo bola vakcína už zaradená do očkovacieho kalendára.

Produktová rada proti pneumokokom má rovnakú štruktúru. Prevnar-13 bol testovaný porovnateľne s pôvodným Prevnarom. Pôvodný Prevnar bol testovaný porovnateľne s experimentálnou meningokokovou vakcínou. Experimentálna meningokoková vakcína nebola nikdy schválená.

Produktová rada proti detskej obrne má rovnakú štruktúru. IPOL bol testovaný v jedinej kontrolovanej štúdii IPOLu v porovnaní s perorálnou vakcínou proti detskej obrne od spoločnosti Lederle, ktorá bola v tom čase jedinou vakcínou proti detskej obrne dostupnou na trhu v USA.

Séria vakcín proti hepatitíde A má rovnakú štruktúru. Havrix bol testovaný oproti Engerixu-B. Engerix-B bol testovaný oproti Heptavaxu, vakcíne proti hepatitíde B prvej generácie, ktorá sa získava z plazmy. Heptavax bol prvým produktom proti hepatitíde B schváleným v USA a samotný nebol testovaný oproti inertnej kontrole.

Štruktúra každej produktovej rady končí štúdiou, ktorá nezahŕňala kontrolnú skupinu, ktorá by dostávala inertnú látku. Koncové body sa líšia. Infanrix a DTP končia štúdiami z 30. a 40. rokov 20. storočia, ktorých návrhy predchádzajú moderným randomizovaným kontrolovaným štúdiám. Prevnar končí štúdiou proti experimentálnemu lieku. Varivax končí štúdiou proti vakcíne, z ktorej bola odstránená jedna zložka.

Čo však táto štruktúra v žiadnom bode nerobí, je to, že by skončila štúdiou, ktorej kontrolnou látkou bol fyziologický roztok. Trinásť vakcín v očkovacom kalendári bolo schválených na základe, ktorý takúto štúdiu v žiadnom bode celej jej štruktúry nezahŕňa. Tento základ je predmetom tohto článku.

Helsinský kódex

Helsinská deklarácia, ktorú sformulovala Svetová lekárska asociácia v roku 1964 a odvtedy bola niekoľkokrát revidovaná, je súčasnou medzinárodnou deklaráciou etických zásad pre lekársky výskum zahŕňajúci ľudské subjekty. Jej ustanovenia zahŕňajú nasledovné: Lekári sa nesmú zúčastňovať výskumnej štúdie zahŕňajúcej ľudské subjekty, pokiaľ nie sú presvedčení, že riziká boli primerane posúdené a dajú sa uspokojivo zvládnuť. Potenciálny výskumný subjekt, ktorý nie je schopný dať informovaný súhlas, nesmie byť zaradený do výskumnej štúdie, z ktorej pre neho nemožno očakávať žiadny prínos, pokiaľ výskum nezahŕňa len minimálne riziko a minimálnu záťaž.⁵⁴

Dojčatá nemôžu dať informovaný súhlas a nemôžu sa pýtať, čo „placebo“ vlastne obsahuje.

V kľúčových štúdiách s vakcínami Rotarix a RotaTeq dostali dojčatá v kontrolných skupinách testovanú vakcínu, z ktorej bola odstránená antigénna zložka. Tento prípravok neponúkal žiadny potenciálny úžitok; podľa výrobcu je odstránená zložka práve tou, ktorá zabraňuje ochoreniu, na ktoré sa vakcína predáva. Prípravok mal významný potenciál pre poškodenie; zdokumentované miery nežiaducich udalostí v kontrolných skupinách (16 invaginácií a 43 úmrtí pri Rotarixe; 15 invaginácií a 20 úmrtí pri RotaTeq) ukazujú, že poškodenie nie je len teoretické.⁵⁵

Norimberský kódex, vypracovaný v roku 1947 po nacistických lekárskych experimentoch, uvádza, že experiment „by sa mal vykonávať takým spôsobom, aby sa predišlo akémukoľvek zbytočnému fyzickému alebo duševnému utrpeniu a akémukoľvek zbytočnému zraneniu.“⁵⁶

Utrpenie bolo zbytočné. Sladká voda na perorálne podanie bola ľahko dostupná koncom 90. rokov, keď boli navrhnuté štúdie druhej generácie vakcín proti rotavírusom, rovnako ako perorálny fyziologický roztok. Použitie „antiantigénovej vakcíny“ ako kontroly v štúdiách na dojčatách podľa bežnej interpretácie Helsinskej deklarácie a Norimberského kódexu predstavuje výskumný protokol, ktorý bol eticky neopodstatnený. Protokoly boli napriek tomu schválené. Vakcíny sú zahrnuté v očkovacom kalendári.

Dokumenty hovoria, čo hovoria

V dánskom formulári informovaného súhlasu z roku 2002 pre štúdiu FUTURE-II spoločnosti Merck bolo dánskym adolescentom, ktorí ho podpísali, povedané, že dostanú buď vakcínu, alebo „vakcínu bez účinnej látky“. Revidovaná verzia toho istého formulára informovaného súhlasu v septembri 2004 používala jasnejší termín : Saltvand.⁵⁷

Skutočný protokol V501-015 špecifikoval AAHS, patentované hliníkové adjuvans spoločnosti Merck, ktoré bolo podávané kontrolnej skupine v množstvách ekvivalentných dávke vakcíny.

Oba dokumenty boli predložené. Oba boli podpísané. Jeden opisoval, čo sa počas štúdie skutočne dialo. Druhý opisoval, čo bolo účastníkom oznámené.

Keď sa v roku 2015 austrálsky gynekológ opýtal austrálskeho regulačného orgánu na použitie výrazu „fyziologický roztok“ v inom protokole o vakcíne Gardasil, orgán odpovedal, že tento opis je skreslený.⁵⁸ Orgán požiadal výrobcu o opravu príbalového letáku. Príbalový leták nebol v nasledujúcich rokoch opravený, čo potvrdzujú verejne dostupné záznamy.

Nesprávne informácie sa nachádzajú v trinástich príbalových letákoch, nie len v jednom.

Príbalový leták, schvaľovacie dokumenty FDA a klinické hodnotenie Pentacelu, ktoré je v rozpore s príbalovým letákom Pentacelu týkajúcim sa toho, či štvrtá štúdia mala vôbec kontrolnú skupinu, možno nájsť na webovej stránke FDA. Publikáciu spoločnosti Merck z roku 2007, ktorá opisuje kontrolnú skupinu Protokolu 018 ako dvojzložkovú vakcínu, možno nájsť v recenzovanej literatúre. List TGA z roku 2015 adresovaný Dr. Deirdre Littleovej je súčasťou ich korešpondencie a bol reprodukovaný v tlačenej podobe. Dánske formuláre informovaného súhlasu FUTURE II sú uložené v Dánskej spoločnosti pre boj proti rakovine.

Dokument, ktorého obsah sa líši od štúdie, ktorú opisuje, je napriek tomu dokumentom. Protokoly existujú. Uvádzajú to, čo uvádzajú. Deti v očkovacom kalendári boli očkované na základe štúdií, ktorých kontrolné látky nezodpovedali informáciám v sprievodných dokumentoch.

Dokumenty sú verejne dostupné. Očkovací kalendár detí je verejne dostupný. Austrálsky regulačný orgán už záležitosť písomne ​​vysvetlil.

Ako to vysvetliť šesťročnému dieťaťu

Predstavte si, že výrobca cukroviniek vyvíja nové cukríky. Spoločnosť chce zistiť, či nové cukríky deťom spôsobujú nevoľnosť. Preto spoločnosť oznámi, že vykoná test. Spoločnosť vyberie veľkú skupinu detí. Polovica detí zje nové cukríky a druhá polovica bude tvoriť kontrolnú skupinu. Ak deti, ktoré zjedia nové cukríky, ochorejú približne rovnako často ako deti v kontrolnej skupine, výrobca povie, že nové cukríky sú bezpečné. To je celý plán.

Kontrolná skupina dostane na jedenie toto: Kontrolná skupina nedostane pohár obyčajnej vody. Kontrolná skupina dostane iný cukrík. Niekedy je to starý cukrík, ktorý výrobca už predáva. Niekedy je takmer identický s novým cukríkom, až na to, že jedna zložka bola vynechaná. Raz dostala kontrolná skupina cukrík, ktorý predtým nikto nejedol, pretože si spoločnosť myslela, že by bolo zaujímavejšie porovnať s ním nový cukrík. Kontrolná skupina nikdy nedostane pohár obyčajnej vody. Spoločnosť testuje nové cukríky už dlho a kontrolná skupina vždy dostala iný cukrík.

Keď sa obe skupiny detí necítia dobre, spoločnosť tvrdí, že nové cukríky sú bezpečné. Spoločnosť argumentuje: Pozrite, deti v kontrolnej skupine sa tiež necítia dobre a nikdy sme im nedali naše nové cukríky, takže nové cukríky nemôžu byť dôvodom. Ale deti v kontrolnej skupine cukríky jedli. Jedli presne ten druh cukríkov, ktoré už deťom spôsobili nevoľnosť – čo bol dôvod, prečo spoločnosť vôbec vyvinula nové cukríky. Nikto nikdy neporovnal cukríky tejto spoločnosti s pohárom obyčajnej vody – čo by bol jediný test, ktorý by odhalil, či samotné cukríky spôsobujú deťom nevoľnosť. A v teste, ktorý spoločnosť vykonáva, sa deti opakovane cítia zle a spoločnosť naďalej tvrdí, že každý nový cukrík je bezpečný. Deti v tomto príbehu nepijú vodu. Deti jedia iba cukríky. Je tam veľa cukríkov a deti sú malé.

Referencie

1. Mary Holland, Kim Mack Rosenberg a Eileen Iorio, Vakcína proti HPV v súdnom konaní: Hľadanie spravodlivosti pre zradenú generáciu (Skyhorse, 2018), kapitola 5, „Odmietnutie informovaného súhlasu“, reprodukcia dánskeho formulára informovaného súhlasu z roku 2002 pre štúdiu FUTURE II. Zdroj: Dánska spoločnosť pre boj proti rakovine.
2. Holland, Rosenberg a Iorio, v publikácii The HPV Vaccine on Trial (Skúšobná vakcína proti HPV) , kapitola 5, v ktorej sa rozoberá revízia dánskeho formulára súhlasu FUTURE II zo septembra 2004 s použitím slova „saltvand“ (saltvand).
3. Merck Protocol V501-015 (FUTURE II), Protocol/Amendment No. 015-00, na strane 23, dostupné na https://www.scribd.com/document/367386168/V501-015-00-PRO-VD. Diskutované v Holland, Rosenberg a Iorio, The HPV Vaccine on Trial , kapitoly 2, 5 a 8.
4. FDA 2006 Gardasil Clinical Review, citované v Holland, Rosenberg a Iorio, The HPV Vaccine on Trial , Kapitola 8. FDA označila kontrolnú skupinu Protokolu 018 ako „kontrolovanú placebom s fyziologickým roztokom“ a z tohto dôvodu „obzvlášť zaujímavú“.
5. Holland, Rosenberg a Iorio, Vakcína proti HPV v klinickom skúšaní , kapitola 2, „Zranení v klinických skúšaniach: Svedectvá z Dánska“, v ktorej sa rozoberá náborová brožúra FUTURE 2 zaslaná dánskym osemnásť až dvadsaťtriročným.
6. List od FDA autorom knihy Skúšobná vakcína proti HPV , citovaného v 8. kapitole, v ktorom sa vysvetľuje, že AAHS bola použitá ako kontrolná látka, pretože „vyzerala podobne“ ako vakcína.
7. Klinické hodnotenie vakcíny Gardasil od FDA z roku 2006, citované v Holland, Rosenberg a Iorio, kapitola 8.
8. Zloženie nosičového roztoku podľa protokolu 018: Merck Protocol V501-018 a článok spoločnosti Merck z roku 2007 (pozri poznámku 11), citovaný v Holland, Rosenberg a Iorio, kapitola 8.
9. Publikovaný výskum polysorbátu 80, citovaný v Holland, Rosenberg a Iorio, kapitola 8.
10. Regulačné obmedzenie FDA týkajúce sa boritanu sodného v potravinárskych výrobkoch, citované v Holland, Rosenberg a Iorio, kapitola 8.
11. Vedci spoločnosti Merck a kol., článok z roku 2007 opisujúci kontrolnú skupinu Protokolu 018, citovaný v Holland, Rosenberg a Iorio, kapitola 8. Presná citácia tohto článku by sa mala pred opätovným vydaním tejto eseje overiť oproti pôvodnej publikácii.
12. List od Správy pre terapeutický tovar (Austrália) adresovaný Dr. Deirdre Littleovej z roku 2015, citovaný v Holland, Rosenberg a Iorio, kapitola 7, poznámka č. 13. Záver TGA, že „súčasný odkaz na placebo ako „fyziologický roztok“ skresľuje skutočné placebo v protokole 018“, je v tejto kapitole reprodukovaný z korešpondencie Dr. Littleovej.
13. Holland, Rosenberg a Iorio, v publikácii The HPV Vaccine on Trial (Skúšaná vakcína proti HPV) , kapitola 7, kde sa uvádza, že v austrálskom príbalovom letáku k vakcíne Gardasil bolo placebo podľa protokolu 018 stále uvedené ako fyziologický roztok, a to aj v júli 2018, tri roky po tom, čo list TGA požiadal spoločnosť Merck o jeho opravu. Aktuálny stav austrálskeho príbalového letáku v roku 2026 by si mal overiť každý čitateľ, ktorý sa na toto tvrdenie spolieha.
14. Holland, Rosenberg a Iorio, kapitola 8, o pomere, dávkovaní a anomáliách vekových skupín podľa protokolu 018.
15. Klinické hodnotenie vakcíny Gardasil od FDA z roku 2006, tabuľky 229 a 295, diskutované v Holland, Rosenberg a Iorio, kapitola 9.
16. Holland, Rosenberg a Iorio, Vakcína proti HPV v klinickom skúšaní , kapitola 2, „Zranení v klinických skúšaniach: Svedectvá z Dánska“, o príbehoch Kesie Lyng a Sesilje, ich chronickom ochorení, ktoré sa začalo po prvých injekciách vakcíny FUTURE II, a o tom, ako si Sesilje v roku 2016 uvedomila, že „placebo“, ktoré dostala, bol hliníkový adjuvant AAHS od spoločnosti Merck, nie fyziologický roztok.
17. Príbalový leták k lieku Pediarix, citovaný v publikácii Turtles All The Way Down: Vaccine Science and Myth (anonymné, revidované anglické vydanie), kapitola o klinických skúškach vakcín pre deti.
18. Príbalový leták k lieku Pediarix, citovaný v článku Turtles All The Way Down .
19. Príbalový leták k lieku Kinrix, citovaný v knihe Turtles All The Way Down .
20. Príbalový leták k lieku Kinrix, citovaný v knihe Turtles All The Way Down .
21. Príbalový leták k lieku Infanrix, citovaný v publikácii Turtles All The Way Down .
22. Korytnačky až dole , v ktorej sa rozoberá história pokusov s celobunkovou vakcínou DTP v 30. a 40. rokoch 20. storočia.
23. Vyhľadávanie na ClinicalTrials.gov pre rodinu vakcín Infanrix, o ktorej sa hovorí v publikácii Turtles All The Way Down .
24. Príbalový leták k lieku Pentacel, citovaný v knihe Turtles All The Way Down .
25. Klinické hodnotenie Pentacelu FDA, citované v článku Turtles All The Way Down .
26. Príbalový leták Daptacel, citovaný v publikácii Turtles All The Way Down .
27. Príbalový leták Daptacel, citovaný v publikácii Turtles All The Way Down .
28. Príbalový leták k lieku Hiberix, citovaný v článku Turtles All The Way Down .
29. Príbalový leták k lieku ActHIB, citovaný v publikácii Turtles All The Way Down .
30. Príbalový leták k lieku PedvaxHIB, citovaný v článku Turtles All The Way Down . Predregistračná štúdia sa uskutočnila u dojčiat pôvodných obyvateľov Ameriky so súbežným podaním vakcíny proti záškrtu, tetanu a perorálnej vakcíny proti detskej obrne vo všetkých skupinách.
31. Dokumentácia klinických skúšok Prevnaru (1998), diskutovaná v knihe Turtles All The Way Down . Kontrolná skupina dostala experimentálnu, nelicencovanú meningokokovú vakcínu.
32. Príbalový leták k lieku Prevnar-13 a licenčné dokumenty FDA, citované v publikácii Turtles All The Way Down a v publikácii Edwarda Geehra, Unavoidably Unsafe: What Parents Should Know About the Vaccine Schedule (2024), kapitola o pneumokokovej vakcíne.
33. Príbalový leták IPOL, citovaný v knihe Turtles All The Way Down .
34. Správa FDA o zákone o slobode informácií z roku 2018 týkajúca sa licenčných štúdií IPOL, citovaná v dokumente Turtles All The Way Down . V tomto dokumente sú opísané štúdie z rokov 1980 – 1983 s 371 subjektmi na skupinu a štúdia Buffalo z konca 80. rokov so 114 deťmi.
35. Príbalový leták k lieku Engerix-B, citovaný v publikácii Turtles All The Way Down .
36. Príbalový leták k lieku Engerix-B, citovaný v publikácii Turtles All The Way Down .
37. Príbalový leták k lieku Recombivax-HB, citovaný v článku Turtles All The Way Down .
38. Príbalový leták k vakcíne Twinrix, citovaný v publikácii Turtles All The Way Down .
39. Príbalový leták k lieku Havrix, štúdia v Thajsku, citované v článku Turtles All The Way Down .
40. Príbalový leták k lieku Havrix, ďalšie štúdie, citované v publikácii Turtles All The Way Down .
41. Licenčné dokumenty Vaqta FDA, citované v Turtles All The Way Down .
42. Dokumentácia štúdie Vaqty Monroeovej, citovaná v publikáciách Turtles All The Way Down a Geehr, Unavoidably Unsafe , kapitola o vakcíne proti hepatitíde A.
43. Príbalový leták k MMR II a správa FDA FOIA z roku 2018 opisujúca licenčné skúšky z polovice 70. rokov 20. storočia, citované v publikácii Turtles All The Way Down .
44. Historické štúdie vakcíny MMR (licencovanie z roku 1971), citované v knihe Turtles All The Way Down .
45. Príbalový leták a publikovaná dokumentácia k štúdii ProQuad, citované v publikácii Turtles All The Way Down .
46. Príbalový leták k lieku Varivax, citovaný v článku Turtles All The Way Down .
47. Publikácia klinického skúšania Varivaxu, citovaná v Turtles All The Way Down .
48. Príbalový leták k lieku Varivax, citovaný v článku Turtles All The Way Down .
49. Stiahnutie vakcíny RotaShield, 1999: záznamy CDC a FDA, citované v Turtles All The Way Down a Geehr, Unavoidably Unsafe , kapitola o vakcíne proti rotavírusu.
50. Dokument FDA o udeľovaní licencie na Rotarix od spoločnosti GSK, citovaný v publikácii Turtles All The Way Down . Kľúčová štúdia Rotarixu je uvedená v publikácii Ruiz-Palacios G, Pérez-Schael I, Velázquez F a kol., Human Rotavirus Vaccine Study Group, „Safety and efficiency of an atenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis,“ New England Journal of Medicine 2006;354(1):11–22. Publikácia CDC Pink Book (14. vydanie) potvrdzuje, že do kľúčových štúdií fázy III oboch rotavírusových vakcín bolo zaradených „viac ako 60 000 dojčiat v každej z nich“.
51. Licenčné dokumenty FDA pre vakcínu Merck RotaTeq, citované v publikácii Turtles All The Way Down . Kľúčová štúdia RotaTeq je uvedená v publikácii Vesikari T, Matson DO, Dennehy P a kol., „Bezpečnosť a účinnosť pentavalentnej vakcíny proti rotavírusu s preskupením medzi človekom a hovädzím dobytkom (WC3),“ New England Journal of Medicine 2006;354(1):23–33. Zloženie kontrolnej látky v kľúčovej štúdii RotaTeq bolo z licenčného dokumentu FDA vymazané a označené ako obchodné tajomstvo; v samostatnej štúdii RotaTeq sa použila zlúčenina vakcíny bez antigénu použitá v štúdii Rotarix.
52. Údaje o nežiaducich udalostiach v kontrolných skupinách s vakcínami Rotarix a RotaTeq, zhrnuté v publikácii Turtles All The Way Down a prevzaté z publikácií Ruiz-Palacios 2006 a Vesikari 2006 (pozri poznámky 50 a 51) a príslušných licenčných dokumentov FDA. Konkrétne počty (približne jedna z tridsiatich závažných zdravotných udalostí, 16 invaginácií a 43 úmrtí v kontrolnej skupine s vakcínami Rotarix; jedna zo štyridsiatich závažných nežiaducich udalostí, 15 invaginácií a 20 úmrtí v kontrolnej skupine s vakcínami RotaTeq) sú prevzaté z interpretácie týchto primárnych zdrojov spoločnosťou Turtles a bolo by lepšie ich priame overenie oproti publikovaným správam zo štúdií.
53. Príbalový leták k lieku Rotarix, formulácia invaginácie, citované v článku Turtles All The Way Down .
54. Svetová lekárska asociácia, Helsinská deklarácia, aktuálna revízia. Konkrétne ustanovenia sú rozobraté v publikácii Turtles All The Way Down v kontexte štúdií rotavírusu. Presné znenie citovaného textu by sa malo skontrolovať v autoritatívnom texte deklarácie.
55. Pozri poznámky 50, 51, 52.
56. Norimberský kódex, článok 4, citovaný v knihe Turtles All The Way Down . Presné znenie citovaného textu by sa malo overiť v autoritatívnom texte kódexu.
57. Pozri poznámky 1 a 2.
58. Pozri poznámku 12.