Financujú injekčnú hydrogélovú vakcínu, ktorá bola testovaná proti vtáčej chrípke H5N1

Hydrogél vytvára pod kožou „zásobník“, ktorý pomaly uvoľňuje zložky vakcíny počas niekoľkých týždňov.

Výskumníci na Stanfordskej univerzite, financovaní Nadáciou Billa a Melindy Gatesových a s laboratórnou infraštruktúrou podporovanou Národnými inštitútmi zdravia USA (NIH), vyvinuli injekčnú hydrogélovú vakcínu, ktorá je navrhnutá tak, aby zostala v tele a pomaly uvoľňovala zložky vakcíny počas niekoľkých týždňov, vrátane formulácií testovaných s antigénmi vírusu vtáčej chrípky H5N1 („vtáčia chrípka“).

Tento krok sa prijíma na pozadí štátnych, národných a medzinárodných príprav na možnú pandémiu vtáčej chrípky.

Ak si ceníte tieto správy, zvážte, prosím, platené predplatné.

Technológia je čiastočne založená na Pluronic F-127 (Poloxamer 407), polyméri, ktorý po injekcii dokáže vytvoriť gélovú depotnú vrstvu.

Vedecká literatúra o tomto polyméri ukazuje, že keď sa použije ako nosné médium v pokusoch na zvieratách, môže drasticky zvýšiť letalitu zápalových toxínov – znížením letálnej dávky (LD50) bakteriálnych endotoxínov u myší približne 10 až 15-krát, čo znamená, že zvieratá mali výrazne vyššiu pravdepodobnosť úmrtia na toxín v prítomnosti polyméru (podrobnosti pozri nižšie).

Platforma hydrogélovej vakcíny je opísaná v štúdii „Umožnenie globálneho prístupu k účinným podjednotkovým vakcínam pomocou jednoduchej a škálovateľnej injekčnej hydrogélovej platformy“, publikovanej v januári v recenzovanom časopise Biomaterials Science Kráľovskej spoločnosti pre chémiu .

Prácu viedol Eric A. Appel , materiálový vedec na Stanfordskej univerzite, spolu so spolupracovníkmi z viacerých biomedicínskych výskumných programov Stanfordskej univerzity.

Podľa štúdie systém po injekcii vytvorí v tkanive hydrogélový depot, ktorý umožňuje zložkám vakcíny zostať lokálne a postupne sa uvoľňovať v priebehu času.

Autori píšu, že hydrogélová platforma môže „predĺžiť uvoľňovanie podjednotkového vakcínového nákladu o niekoľko týždňov“.

Experimentálny systém bol testovaný s použitím údajného hemaglutinínového proteínu z vírusu chrípky H5N1, čo je povrchový proteín vírusu, ktorý sa často používa ako cieľ vo výskume vakcín proti vtáčej chrípke.

Zapojené organizácie

Technológia hydrogélovej vakcíny bola vyvinutá na Stanfordskej univerzite s finančnou podporou a laboratórnou infraštruktúrou z viacerých zdrojov.

Výskumná inštitúcia

Stanfordská univerzita

Financovanie a podpora výskumu uvedené v štúdii

Nadácia Billa a Melindy Gatesových
Americké Národné inštitúty zdravia (NIH), ktoré podporili infraštruktúru laboratórneho výskumu prostredníctvom grantu na zdieľané prístroje 1S10OD026831-01

Nadácia Gatesovcov poskytla finančné prostriedky na podporu vývoja samotnej platformy pre vakcíny.

Grant NIH uvedený vo výskume financoval spoločný laboratórny prístroj používaný počas experimentov – prietokový cytometer s vysokými parametrami umiestnený v spoločnom zariadení FACS na Stanfordskej univerzite.

Polymérny hydrogélový nosič

Injekčný gél použitý v platforme je vyrobený z Pluronicu F-127 (poloxamér 407), syntetického polyméru určeného na vytvorenie polotuhého depotu v tele po injekcii.

Vedecký výskum skúmajúci tento istý polymér zistil, že v pokusoch na zvieratách môže dramaticky zosilniť zápalovú toxicitu.

V jednej štúdii publikovanej v časopise Critical Care Medicine výskumníci podali myšiam bakteriálny endotoxín (lipopolysacharid alebo LPS) pomocou Pluronicu F-127 namiesto fyziologického roztoku.

Výsledky ukázali, že množstvo toxínu potrebného na usmrtenie polovice zvierat sa v prítomnosti polyméru znížilo 10 až 15-násobne.

V praxi mali myši oveľa väčšiu pravdepodobnosť úmrtia na rovnakú dávku toxínu, keď bola podaná v polymérnom hydrogéli.

Experiment tiež zistil, že myši vystavené polyméru vykazovali výrazne vyššie hladiny zápalových cytokínov vrátane faktora nekrózy nádorov a interleukínu-6, čo naznačuje, že polymér môže zosilňovať zápalové reakcie v tele.

Vírusový antigén

Experimentálna vakcína testovaná na hydrogélovej platforme použila hemaglutinínový (HA) proteín z vírusu vtáčej chrípky H5N1, čo je povrchový proteín vírusu, ktorý je často cieľom vývoja vakcín proti vtáčej chrípke.

Stanfordský systém vkladá HA proteín do hydrogélovej matrice a postupne sa uvoľňuje v priebehu času.

Výskumníci tvrdia, že dlhodobé vystavenie vírusovým antigénom má za cieľ predĺžiť imunitnú stimuláciu, čo znamená, že imunitné bunky sa môžu po jednej injekcii opakovane stretávať s rovnakým antigénom dlhší čas.

Imunostimulačný adjuvant

Hydrogélová vakcínová platforma obsahuje aj 3M-052 , syntetickú imunostimulačnú zlúčeninu určenú na aktiváciu TLR7 a TLR8, receptorov, ktoré spúšťajú silnú zápalovú imunitnú signalizáciu.

Údaje o lieku 3M-052 (známom aj ako MEDI9197 alebo telratolimod) z jeho klinického skúšania fázy 1 u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi ( NCT02556463 ), kde intratumorálne injekcie spôsobili závažné toxicity, ktoré obmedzili dávkovanie a zahŕňali úmrtie súvisiace s liečbou: takmer všetci účastníci (80 – 94 %) zaznamenali nežiaduce účinky súvisiace s liekom, pričom najčastejšie boli horúčka (56 %), únava (31 %) a nevoľnosť (21 %) ( Siu a kol. , 2020, PMID: 33037117 ).

Závažné (stupeň ≥3) súvisiace udalosti postihli 30 – 40 % pacientov vrátane zníženého počtu lymfocytov (15 %), neutrofilov (10 %) a bielych krviniek (10 %) (Siu a kol., 2020).

Medzi toxické účinky obmedzujúce dávku patril syndróm uvoľňovania cytokínov (jeden prípad 3. stupňa a jeden prípad 4. stupňa pri dávkach 0,037 mg a 0,055 mg v monoterapii).

V kombinovanej skupine s durvalumabom sa eskalácia zastavila už na 0,012 mg kvôli udalosti 5. stupňa (fatálnej): hemoragický šok z ruptúry pečeňových metastáz 4 dni po druhej injekcii, ktorý sa považoval za súvisiaci s MEDI9197.

V predklinických štúdiách na primátoch, ktoré používali 3M-052 ako adjuvans do obalovej vakcíny proti HIV-1 (často v nanočasticiach), spôsobili vysoké počiatočné dávky (750 μg) u niekoľkých zvierat (2/8 a 4/14 v rôznych skupinách) závažné lokalizované reakcie vrátane opuchu, začervenania a ulcerácie týždne po injekcii, čo si vyžiadalo 10-násobné zníženie dávky na 75 μg a zmeny miesta podania, aby sa zabránilo zhoršeniu poškodenia ( Kasturi a kol. , 2021, PMC8109745 ).

Zrátané a podčiarknuté

Výskum financovaný Nadáciou Gatesovcov, ktorý sa uskutočnil na Stanfordskej univerzite, opisuje experimentálnu hydrogélovú vakcínovú platformu navrhnutú tak, aby zostala v tkanive a uvoľňovala zložky vakcíny celé týždne, vrátane formulácií zameraných na vtáčiu chrípku H5N1.

Systém sa spolieha na polymérny hydrogélový depot, ktorý zachytáva zložky vakcíny pod kožou a postupne ich uvoľňuje v priebehu času.

Vedecká literatúra skúmajúca kľúčové zložky používané v platforme vyvoláva značné obavy týkajúce sa bezpečnosti.

Štúdie hydrogélového polyméru poloxaméru 407 ukazujú, že keď sa použil ako aplikačné médium v pokusoch na zvieratách, znížil letálnu dávku bakteriálneho endotoxínu 10 až 15-násobne, čo znamená, že zvieratá mali oveľa vyššiu pravdepodobnosť úmrtia na toxín, keď bol polymér prítomný.

Výskum imunostimulačného adjuvansu 3M-052 dokumentoval závažné zápalové reakcie, syndróm uvoľňovania cytokínov a toxicitu limitujúcu dávku v štúdiách na ľuďoch vrátane úmrtia súvisiaceho s liečbou, zatiaľ čo skoršie štúdie na primátoch hlásili ulceráciu a závažné poškodenie miesta vpichu pri vyšších dávkach.

To ukazuje, že tie isté materiály použité na konštrukciu experimentálneho hydrogélového vakcínového systému sú schopné za určitých podmienok spustiť silné zápalové reakcie a závažné nežiaduce účinky, čo vyvoláva dôležité otázky týkajúce sa bezpečnosti, keďže sa technológie podávania vakcín s dlhodobým účinkom neustále vyvíjajú.