Článok v časopise: Lipidové nanočastice typu Pfizer zvyšujú metastatickú záťaž nádoru viac ako desaťnásobne – dokonca aj bez mRNA

„Ukazujeme, že podávanie LNP podporuje metastázovanie nádorov spustením systémovej zápalovej reakcie,“ potvrdzujú autori štúdie. „LNP preukázali podporný účinok na metastázovanie nádorov.“

Vedci zo Sichuanskej univerzity zistili, že lipidové nanočastice (LNP) vytvorené podľa vzoru tých, ktoré sa používajú v mRNA vakcínach, podporujú šírenie rakoviny u myší, a to aj v prípade, že nanočastice neobsahujú mRNA.

Tieto alarmujúce zistenia prichádzajú v čase, keď americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) nedávno schválil vakcínu proti COVID-19 od spoločnosti Pfizer na báze LNP bez akýchkoľvek nových údajov o bezpečnosti a účinnosti nových formulácií XFG. (Pozri Jon Fleetwood )

Nová štúdia, publikovaná v časopise Nano Today 28. marca , niesla stručný názov: „Lipidové nanočastice používané v mRNA vakcínach podporujú metastázovanie nádorov v myšom modeli prostredníctvom aktivácie neutrofilov indukovanej mtDNA a NETózy.“

Autori uviedli:

„Tu ukazujeme, že podávanie LNP podporuje metastázovanie nádoru spustením systémovej zápalovej reakcie.“

Osemnásťčlenný výskumný tím pôsobil prevažne v Laboratóriu pre výskum starnutia a cieľových látok proti rakovine, v Štátnom kľúčovom laboratóriu bioterapie, Národnom klinickom výskumnom centre pre geriatriu a v Západočínskej nemocnici Univerzity v Sichuane v Čcheng-tu v Číne.

Práca bola financovaná Čínskym národným kľúčovým programom výskumu a vývoja v rámci grantu číslo 2024YFC2310700 a „Projektom 1.3.5 pre excelentné disciplíny“ Západočínskej nemocnice Univerzity v Sichuane.

Výskumníci uviedli, že nemajú žiadne známe konkurenčné finančné záujmy.

A ich zistenia vyvolávajú priame otázky týkajúce sa bezpečnostných testov, ktorým lipidové nanočastice podliehajú pri hromadnom očkovaní.

Okrem toho v článku publikovanom v januári 2023 v časopise Nature Reviews Drug Discovery , na ktorom sa podieľali ako spoluautori, vedci z Moderny otvorene priznali, že vyhýbanie sa „neprijateľnej toxicite“ pri použití mRNA vakcín zostáva hlavnou výzvou. Varovali, že „štrukturálne zložky lipidových nanočastíc, výrobné procesy, spôsoby podávania a proteíny produkované z komplexných mRNA vyvolávajú obavy týkajúce sa toxicity“ a že spôsob, akým sa tieto vakcíny šíria v tele, môže spôsobiť poškodenie v dôsledku „bunkového tropizmu a distribúcie v tkanivách… ako aj ich potenciálnej reaktogenity“. (Pozri Jon Fleetwood )

LNP podporujú metastázy

Výskumníci skúmali imunoterapiu rakoviny založenú na LNP, keď narazili na jav, ktorý sami opísali ako „fascinujúci jav“.

Porovnávali myši s experimentálne zavedenými rakovinovými bunkami, ktorým boli podané buď nezaťažené LNP, LNP obsahujúce to, čo klasifikovali ako GFP mRNA, alebo kontrolná liečba.

Nevyložený nosič sa nesprával ako inertný (neaktívny) kontajner.

Výskumníci uviedli:

„Bolo pozorované, že tak nezaťažené LNP, ako aj LNP naplnené mRNA pre zelený fluorescenčný proteín (GFP) významne podporovali pľúcne metastázy v porovnaní so slepou skupinou a skupinou s injekciou NS.“

Pokračovali:

„Tieto nežiaduce účinky nesúviseli s naložením GFP, pretože medzi skupinou s nezaťaženými LNP a skupinou s LNP naloženými GFP nebol žiadny významný rozdiel.“

Toto rozlíšenie má ústredný význam.

Výsledok podporujúci rakovinu, ktorý hlásili, nevyžadoval experimentálne zaťaženie GFP.

Stalo sa to kvôli samotnej lipidovej nanočastici.

Výskumníci potom zmenili dávku LNP.

Výsledok ukázal rovnaký trend:

„Výsledky ukázali, že rozsah metastáz nádoru vyvolaných LNP bol závislý od dávky. Celkovo LNP preukázali podporný účinok na metastázy nádoru.“

Hlavná LNP obsahovala ALC-0315

Prepojenie s technológiou vakcín proti COVID-19 nie je štúdii vnútené zvonku.

Samotní autori začínajú svoju štúdiu diskusiou o vakcínach proti COVID-19 BNT162b2 od spoločnosti Pfizer-BioNTech a mRNA-1273 od spoločnosti Moderna ako o vynikajúcich aplikáciách technológie LNP.

Zdôrazňujú, že LNP robia viac než len transportujú materiál: Podľa výskumníkov „ nanočastice hrajú aktívnu úlohu pri stimulácii imunitných reakcií “.

Ich primárny experimentálny LNP obsahoval 50 % ALC-0315, 38,5 % cholesterolu, 10 % DSPC a 1,5 % DMG-PEG 2000.

ALC-0315 je ionizovateľný lipid používaný vo vakcíne proti COVID-19 od spoločnosti Pfizer-BioNTech.

To však neznamená, že výskumníci injekčne podali hotovú vakcínu od spoločnosti Pfizer.

Neurobili to.

Vytvorili vlastnú experimentálnu formuláciu LNP.

Výskumníci však zašli ešte o krok ďalej a testovali alternatívne zloženia LNP.

Druhá formulácia, LNP-2, tiež obsahovala ALC-0315.

To tiež podporilo metastázovanie.

Tretia formulácia, LNP-3, namiesto toho obsahovala SM-102, ionizovateľný lipid spojený s formuláciou Moderny.

Táto formulácia v ich experimente nepodporovala metastázy.

Autori uviedli:

„Výsledky ukázali, že injekcia LNP-2 a GFP-mRNA-LNP-2 pred inokuláciou nádoru naďalej podporovala metastázovanie nádoru… Injekcia LNP-3 a LNP-3 s obsahom GFP-mRNA pred inokuláciou nádoru nepodporovala metastázovanie nádoru…“

Experiment nedokazuje, že samotný ALC-0315 spôsobil tento účinok, pretože kompletné zloženia sa líšili.

Dokazuje to však, že účinok sa neprejavil pri každom testovanom LNP a že dve formulácie obsahujúce ALC-0315 vyvolali metastatický účinok, zatiaľ čo ich formulácia SM-102 ho nevyvolala.

Toto zistenie sa prejavilo pri rôznych typoch rakoviny.

Výskumníci nezakladali svoje zistenia na experimente s jedným nádorom.

Spočiatku hlásili zvýšený výskyt pľúcnych metastáz s použitím melanómových buniek B16-F10.

Okrem toho obrátili poradie: Namiesto podávania LNP pred nádorovými bunkami ho podali až po tom, čo myši už mali to, čo výskumníci považovali za existujúce nádorové metastázy.

Tiež uviedli, že LNP bez obsahu aj s obsahom GFP podporovali pľúcne metastázy.

Potom zmenili typ rakoviny.

• V modeli rakoviny prsníka 4T1 sa v skupine s nezaťaženými aj v skupine s GFP-naloženými LNP vyvinulo významne viac metastatických nádorových uzlín.
• V modeli spontánnych metastáz rakoviny prsníka injekcia LNP opäť viedla k zvýšeniu počtu uzlín pľúcneho nádoru.
• A v modeli rakoviny hrubého čreva CT26 výskumníci uviedli, že myši predliečené LNP vykazovali pľúcne signály, ktoré naznačujú viac ako desaťnásobné zvýšenie metastatickej záťaže v porovnaní s kontrolnou skupinou.
• V experimente s pečeňovými metastázami pri kolorektálnom karcinóme tiež zaznamenali nárast metastatických uzlín v pečeni.

Ich záver:

„Celkovo tieto výsledky ukazujú, že LNP podporuje experimentálne pľúcne metastázy v rôznych typoch nádorov, bez ohľadu na to, či je LNP naplnený irelevantnou antigénovou mRNA.“

Toto už nebolo len izolované pozorovanie v jednom modeli rakoviny.

Výskumníci pozorovali fyzické poškodenie v mieste vpichu.

Tím potom skúmal, do akej miery môže byť intramuskulárna injekcia spojená so zvýšenou metastázou v pľúcach.

Hlásili svalovú atrofiu, zničené svalové vlákna a infiltráciu zápalových buniek okolo miesta vpichu.

Vystavili svalové bunky pôsobeniu LNP a zaznamenali významný nárast počtu buniek, ktoré klasifikovali ako nekrotické.

Potom bunky skúmali pomocou transmisnej elektrónovej mikroskopie.

Obrázky ukázali to, čo výskumníci opísali takto:

„Opuch buniek, prasknutie bunkovej membrány, depolymerizácia bunkového jadra a deformácia a opuch mitochondrií.“

Autori interpretovali následné merania tak, že poškodené svalové bunky uvoľnili do krvného obehu materiál, ktorý klasifikovali ako mitochondriálnu DNA (mtDNA).

Reťazec, ktorý navrhli, bol jasný:

Injekcia LNP → nekróza svalových buniek → cirkulujúci materiál klasifikovaný ako mtDNA → aktivácia neutrofilov → extracelulárne pasce neutrofilov → prostredie podporujúce metastázy v pľúcach.

Základné molekulárne markery sú interpretácie výskumníkov, ale experimentálne zásahy robia túto časť štúdie významnou: keď vypli komponenty signálnych dráh, ktoré prepojili, zvýšený metastatický účinok sa eliminoval.

LNP vytvoril to, čo výskumníci nazvali „pro-tumorový fenotyp“.

Výskumníci tiež skúmali imunitné bunky, ktoré sa hromadia v pľúcach.

Zaznamenali významnú infiltráciu neutrofilov a buniek, ktoré klasifikovali ako polymorfonukleárne myeloidné supresorové bunky.

Zároveň makrofágy, dendritické bunky a T bunky vykazovali v priebehu času klesajúci trend.

Výskumníci potom skúmali vlastnosti neutrofilov.

Hlásili zvýšené hladiny IL-10 a arginázy-1, ako aj zmeny v iných meraniach, ktoré interpretovali ako vývoj smerom k typu N2, čo je stav podporujúci metastázy.

Ich záver si zaslúži byť doslovne citovaný:

„Tieto zistenia naznačujú, že LNP zvyšuje vlastnosti neutrofilov podporujúce rast nádorov, čo vedie k zvýšeným metastázam nádorov.“

Potom znížili počet neutrofilov.

Metastatická záťaž sa znížila.

Zasiahli do toho, čo klasifikovali ako tvorbu extracelulárnych neutrofilných pascí.

Metastatický účinok sa opäť znížil.

Samotní výskumníci opísali intervenciu ako inhibíciu:

„účinky LNP na podporu rastu nádorov na pľúcne metastázy“

Toto je dôležité, pretože štúdia nielen pozorovala súčasný výskyt zápalu a metastáz.

Výskumníci manipulovali so zložkami svojej navrhovanej signálnej dráhy a hlásili zodpovedajúce zmeny v priebehu metastáz.

Autori varovali pred vakcínami, ktoré nespôsobujú rakovinu.

Výskumníci nakoniec svoje zistenia vysledovali späť do oblasti očkovania.

Napísali, že vystavenie LNP môže spustiť zápal, zosilniť existujúce imunitné reakcie a potenciálne viesť k pretrvávajúcemu potlačeniu adaptívnej imunity.

Potom vysvetlili:

„Naše výsledky naznačujú, že LNP v skutočnosti podporuje metastázovanie nádoru do pľúc tým, že uľahčuje nábor a aktiváciu neutrofilov, čo následne vytvára priaznivejšie mikroprostredie pre nádorové bunky.“

A ich bezpečnostné varovanie bolo jasné.

Autori vysvetlili svoje výsledky

„zdôrazňujú potenciálne riziko LNP, najmä ak sa používa v nerakovinových vakcínach“

Táto veta je významná, pretože na začiatku svojej práce samotní výskumníci uviedli vakcíny proti COVID-19 od spoločností Pfizer-BioNTech a Moderna ako príklady rozsiahleho používania LNP.

Toto zistenie má jedno dôležité obmedzenie.

Išlo o štúdiu na myšiach, nie o štúdiu, ktorá by dokázala nárast rakoviny alebo metastáz u očkovaných ľudí.

Autori uznávajú rozdiely medzi imunitným systémom myší a ľudí a poukazujú na to, že ich experimentálne výsledky nemusia úplne odrážať klinické využitie LNP.

Vyhlásenie „ Toto bola štúdia na myšiach “ však neznamená koniec bezpečnostného vyšetrovania.

Experimenty na zvieratách sa používajú na skúmanie potenciálnych biologických rizík pred alebo súbežne s rozsiahlou expozíciou ľudí.

A tento experiment poskytol jasný signál: Nenaložené LNP podporovali metastázy v niekoľkých modeloch rakoviny myší, účinok sa zvyšoval s dávkou a poškodenie biologickej signálnej dráhy identifikovanej výskumníkmi tento účinok znížilo.

Záver

Výskumníci zistili, že nezaťažené LNP vakcínového typu – aj keď neobsahovali mRNA – podporovali metastázy rakoviny u myší, vrátane viac ako desaťnásobného zvýšenia metastatickej nádorovej záťaže v jednom modeli.

V inom experimente bol účinok závislý od dávky a autori výslovne varovali pred „potenciálnym rizikom“, ak sa LNP použijú v nerakovinových vakcínach (ako sú vakcíny proti COVID-19 alebo chrípke na báze LNP).

Štúdia nedokazuje, že vakcíny proti COVID-19 spôsobujú rakovinu u ľudí.

Vyvoláva to však ďalekosiahle otázky týkajúce sa bezpečnosti, informovaného súhlasu, transparentnosti a zodpovednosti: Aké účinky samotného nosiča LNP súvisiace s rakovinou boli testované pred hromadným podávaním, čo vedeli výrobcovia a regulačné orgány a čo bolo oznámené očkovaným?