Newsletter Subscribe
Enter your email address below and subscribe to our newsletter
O.z. Dôstojnosť Slovenska
O.z. Dôstojnosť Slovenska
ByKamil
Táto záhadná biotechnologická spoločnosť v hodnote 2 miliárd dolárov odhaľuje tajomstvá svojich nových liekov a vakcín
Share your love
Článok bol vydaný 25. marca 2020. Veda navštívila Modernu v roku 2017, aby sa v prvom rade pozrela na jej inovatívnu technológiu založenú na RNA pre lieky a vakcíny.
Biotechnologická spoločnosť Moderna dodáva mediátorovú RNA (modrá) do buniek, kde ju ribozómy preložia na proteíny.
*Aktualizácia, 16. novembra 2020, 9:10: Spoločnosť Moderna dnes oznámila, že jej experimentálna mRNA vakcína proti COVID-19 dosiahla v predbežnej analýze štúdie s 30 000 osobami ochrannú účinnosť 94,5 %. V roku 2017 spoločnosť Science navštívila spoločnosť Moderna, aby sa oboznámila s jej základnou technológiou a jej širokými ambíciami.
Náš príbeh z 1. februára 2017 je uvedený nižšie:
CAMBRIDGE, MASSACHUSETTS — Na nedávnom rannom stretnutí vedeckých lídrov v spoločnosti Moderna Therapeutics sa konverzácia stočila smerom k filozofii. Biochemička Melissa Mooreová, nedávno prijatá do vedenia výskumu RNA v biotechnologickej spoločnosti v oblasti Bostonu, mala na mysli jedno: humbuk okolo popularity.
Konkrétne premýšľala o Gartnerovom cykle humbuku, o modeli, ktorý vymyslela IT výskumná firma, v ktorom každá nová technológia dosiahne „vrchol nafúknutých očakávaní“, klesne do „koryta rozčarovania“ a potom stúpa po „svahu osvietenia“, aby dosiahla „platíno produktivity“. Kde na tejto krivke, pýtala sa prezidenta Moderny Stephena Hogeho, sa nachádza ich technológia?
Otázka je výstižná. Moderna bola založená na myšlienke, že mediátorová RNA (mRNA), molekula, ktorá prenáša genetické inštrukcie z DNA do bunkového mechanizmu tvorby bielkovín, by sa dala prepracovať do všestrannej sady liekov a vakcín. Tieto vlákna inštrukcií by mohli naučiť naše bunky vytvárať čokoľvek, čo je potrebné na liečbu alebo prevenciu chorôb – protilátky ničiace vírusy, enzýmy pohlcujúce odpad, rastové faktory hojivé na srdce. Ochota farmaceutických gigantov a investorov staviť na tento predpoklad takmer 2 miliardy dolárov vyvolala vlny humbuku aj skepticizmu.
Spoločnosť Moderna v publikovaných článkoch zverejnila len málo podrobností o technológii, ktorú vyvíja, hoci v jej početných patentových prihláškach existujú indície. Až donedávna neboli zverejnené ani ciele liekov, ktoré už boli v klinických skúškach.
Ale s tým, ako sa začínajú ďalšie testy, Moderna sa opatrne otvára. Spoločnosť v posledných mesiacoch súhlasila so žiadosťou Science o prístup k niektorým svojim výskumníkom a laboratóriám. A minulý mesiac na výročnej konferencii JP Morgan Healthcare Conference v San Franciscu v Kalifornii generálny riaditeľ Stéphane Bancel predstavil prvé kolo kandidátskych liekov spoločnosti Moderna, medzi ktoré patria vakcíny proti vírusu Zika a chrípke a liečba srdcového zlyhania.
Očakávania sú vysoké. Byť startupom s hodnotou viac ako miliardu dolárov – anomália, ktorú rizikoví kapitalisti nazývajú jednorožcom – je pod drobnohľadom a mnohí sa pýtajú, či sa portfólio Moderny, ktoré zatiaľ pozostáva prevažne z vakcín, rozšíri tak, aby zodpovedalo pôvodnej vízii spoločnosti o mRNA ako širokej liečebnej platforme. „Bolo daných veľa naozaj veľkých sľubov,“ hovorí Jason Schrum, biotechnologický konzultant v San Franciscu a bývalý zamestnanec Moderny. „Toho sa ľudia chytili; chcú, aby boli sľuby pravdivé a chcú vidieť, ako investícia z toho skutočne vytvorí niečo zmysluplné.“
Inými slovami, dno dezilúzie, ak je ešte len pred nami, hrozí, že bude hlboké.
Hackovanie kráľovstva života
Vízia lieku založeného na mRNA láka vedcov už desaťročia. „Je to obrovský nápad,“ hovorí Michael Heartlein, ktorý vedie výskum mRNA v konkurenčnej biotechnologickej spoločnosti RaNA Therapeutics, ktorá sa nachádza len pár blokov odtiaľto. „K akémukoľvek proteínovému cieľu, [kde] si dokážete predstaviť potenciálne terapeutické riešenie, sa môžete priblížiť pomocou mRNA.“ Jednovláknová molekula vytvára dočasnú továreň na proteíny mimo bunkového jadra a pripája sa k ribozómom. Tento bunkový mechanizmus prekladá svoju sekvenciu štyroch druhov nukleozidov – adenozínu, cytidínu, uridínu a guanozínu – do proteínu. Ten sa potom do jedného dňa degraduje.
Zostavenie týchto chemických inštrukcií by mohlo byť rýchlejším a prispôsobivejším spôsobom výroby liekov ako výroba jednotlivých proteínov samotných vo veľkých bioreaktoroch. A umožnilo by to vedcom dodávať proteíny, ktoré pôsobia vo vnútri buniek alebo prekračujú ich membrány, čo je náročné zaviesť zvonku. Liek s mRNA by sa tiež ľahšie kontroloval ako tradičná génová terapia. Podobne ako mRNA, aj génová terapia môže indukovať bunky k tvorbe terapeutických proteínov, ale zvyčajne zavádza DNA, ktorá sa môže nepredvídateľne integrovať do genómu.
Ak dokážete prelomiť pravidlá mRNA, „v podstate máte k dispozícii celé kráľovstvo života, s ktorým sa môžete hrať,“ hovorí Hoge, vyštudovaný lekár, ktorý odišiel z pozície analytika v zdravotníctve, aby sa v roku 2012 stal prezidentom spoločnosti Moderna. Úprava translácie mRNA na boj proti chorobám „v skutočnosti nie je super riziková biológia,“ dodáva. „Je to to, čo by robili vaše gény, keby boli racionálnymi aktérmi.“
Jedným z kľúčových problémov však je, že naše telo by normálne zničilo prichádzajúcu mRNA skôr, ako by sa mohla rozbehnúť. Je to relatívne veľká molekula, ktorá je náchylná na degradáciu, a pokiaľ ide o naše bunky, mala by pochádzať z jadra, kde sa prepisuje z DNA. RNA napádajúca zvonku bunky je charakteristickým znakom vírusu a náš imunitný systém si vyvinul spôsoby, ako ju rozpoznať a zničiť.
Biochemička Katalin Karikó počúvala tento argument znova a znova, keď sa začiatkom roku 2000 hrala s mRNA vo svojom biochemickom laboratóriu na University of Pennsylvania (UPenn). Spolu so svojím kolegom z UPenn Drewom Weissmanom však našli spôsob, ako skrotiť typickú zápalovú reakciu buniek modifikáciou jedného zo štyroch stavebných blokov mRNA, uridínu. Zostavenie mRNA pomocou pseudouridínu, nukleozidového variantu, ktorý sa prirodzene vyskytuje v tele, výrazne znížilo tendenciu imunitných strážnych buniek nazývaných dendritické bunky vystreľovať zápalové molekuly v reakcii, informovali v roku 2005.
V štúdiách na myšiach sa táto mRNA ukázala ako dostatočne stabilná na to, aby v tele zostala a tvorila bielkoviny. Karikó a Weissman založili spoločnosť s nádejou, že na základe tohto objavu vyvinú lieky, a od americkej vlády získali granty pre malé podniky vo výške takmer milióna dolárov na štúdie na zvieratách. Krátko po tom, čo peniaze prišli, však Karikó hovorí, že univerzita predala licenciu duševného vlastníctva a úsilie sa nikdy nedostalo do klinických skúšok. „Nenašla som nikoho,“ spomína, „kto by mi povedal: ‚Skúsme to.‘“
Keď však tím biológa kmeňových buniek Derricka Rossiho v Detskej nemocnici v Bostone použil mRNA obsahujúcu pseudouridín na kódovanie proteínov, ktoré transformovali zrelé bunky na kmeňové bunky, našiel pomerne veľa „uší“. Sériový podnikateľ Robert Langer z Massachusettského technologického inštitútu (MIT) a Noubar Afeyan, generálny riaditeľ spoločnosti rizikového kapitálu Flagship Pioneering, obaja v Cambridge, videli základy úplne novej triedy liekov – a zrodila sa myšlienka Moderny.
Spoločnosť, ktorá spustila prevádzku v roku 2011 s financovaním z programu Flagship, sa rýchlo zamerala na nové (a patentovateľné) modifikácie nukleozidov, ktoré by vyvolali ešte slabšiu imunitnú odpoveď ako pseudouridín. „Táto vec trochu fungovala,“ hovorí Hoge, „tak prečo ju nevyskúšať vo veľkom?“
Modernov tím spočiatku pracoval v „tajnom režime“ – bez oznámenia o jeho existencii – a testoval mRNA zostavenú z rôznych modifikovaných nukleozidov a narazil na jednu s názvom 1-metylpseudouridín. Mala chemickú „hrbol“, o ktorej tím predpokladal, že jej bráni v naviazaní na kľúčové receptory na povrchu imunitných buniek.
Ako v rokoch 2011 a 2012 prichádzali nové dáta, Bancel, ktorý prišiel do Moderny z francúzskej diagnostickej spoločnosti bioMérieux, začal pripravovať prezentáciu. Zaujal potenciálnych investorov v nepriaznivom čase: Mnohí boli znepokojení sklamaním zo štúdií RNA interferencií, ktoré používajú krátku dvojvláknovú RNA na narušenie produkcie proteínov spôsobujúcich ochorenia. „Nikto neprišiel na to, ako vyrobiť RNA dostatočne stabilnú na to, aby bola liečivom,“ hovorí Mene Pangalos, ktorý vedie oddelenie inovatívnych liekov a biotechnológií v ranom vývoji v spoločnosti AstraZeneca v Cambridge vo Veľkej Británii.
Bancel ukázal Pangalosovi a jeho tímu dve štúdie, v ktorých injekcia modifikovanej mRNA obsahujúcej pseudouridín podnietila primáty k expresii dvoch ľudských proteínov. Medzi desiatkami štúdií na myšiach predstavil prácu vedenú spoluzakladateľom spoločnosti Moderna Kennethom Chienom, vtedy pôsobiacim na Harvardskej lekárskej fakulte v Bostone, ktorá ukázala, že myši zotavujúce sa z vyvolaných infarktov prežili dlhšie a mali silnejšie srdcia, keď im bola injekčne podaná mRNA kódujúca proteín, ktorý riadi tvorbu krvných ciev – vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF).
„To nás nadchlo,“ hovorí Pangalos, ktorý dychtivo chcel vybudovať portfólio kardiovaskulárnych liekov spoločnosti AstraZeneca. „Bolo to neuveriteľne vysoko rizikové. Nebolo to vyskúšané a netestované.“ Ak to však mohlo fungovať pri jednej chorobe, pravdepodobne by to fungovalo pri mnohých. Zmena cieľového ochorenia si nevyžadovala vývoj ani identifikáciu úplne nového lieku, stačilo zmeniť sekvenciu mRNA. A hoci mnohé z počiatočných štúdií na zvieratách používali mRNA s pseudouridínom, nová chémia spoločnosti Moderna už začala prekonávať prvú generáciu v štúdiách na hlodavcoch. „Nemyslím si, že bolo až také prehnané predstaviť si, že sa technológia bude naďalej zlepšovať, vzhľadom na to, čo robili,“ hovorí Pangalos. V marci 2013, niekoľko mesiacov po tom, čo sa Moderna oznámila svetu, spoločnosť AstraZeneca vložila do partnerstva 240 miliónov dolárov s cieľom nájsť až 40 kandidátov na lieky s využitím technológie spoločnosti Moderna.
Schrum, ktorý viedol raný chemický výskum v spoločnosti Moderna a urobil niektoré z objavov, ktoré viedli k jej prvým patentom, spoločnosť opustil v čase, keď bola spečatená dohoda so spoločnosťou AstraZeneca. Pre neho bola táto suma ohromujúca vzhľadom na predbežné zistenia, ktoré videl. „Bolo tam veľa nadšenia, že táto [technológia] sa dá aplikovať na čokoľvek a že je to všeliek,“ hovorí. Pred stretnutiami s potenciálnymi investormi a partnermi si spomína, že tím Moderny „zúfalo túžil získať nejaké údaje, len všeobecné údaje, bez množstva špecifík.“ Získanie týchto skorých investícií podľa jeho odhadu „závisí od obchodného umenia“.
Odvážny predpoklad spoločnosti Moderna inšpiroval titulky novín, ktoré ju prirovnávali k mladej spoločnosti Genentech, najúspešnejšej zo všetkých biotechnologických spoločností. Bancel medzitým trvá na tom, že spoločnosť nikdy nevychvaľoval. „Nikdy sme nepovedali: ‚Pozrite sa na mRNA; vyliečime 2 milióny chorôb.‘ Nie, povedali sme: ‚Čo keby? Čo keby to mohlo fungovať?‘“ Ale ako prichádzalo viac peňazí – 100 miliónov dolárov od spoločnosti Alexion Pharmaceuticals na liečbu zriedkavých chorôb, 100 miliónov dolárov od spoločnosti Merck na sadu antivírusových liekov – obraz Bancela ako drzého nováčika s elegantným oblekom a odvážnou prezentáciou sa stal súčasťou tajomstva spoločnosti.
Afeyan z Flagshipu, ktorý prijal Bancela, nazýva takéto zobrazenie irelevantnou „spoločenskou vedou“, ktorá technológiu Moderny zavrhuje. „Je tu skutočná veda,“ hovorí. „Sú tu skutočné dáta, sú tu skutočné molekuly.“
Ohromujúce údaje
Spoločnosť Moderna má teraz na investovanie do týchto molekúl viac peňazí, než si väčšina biotechnologických spoločností môže dovoliť, hoci zďaleka nie je jedinou skupinou, ktorá sa naháňa za liekmi na báze mRNA. Napríklad nemecká biotechnologická spoločnosť CureVac priniesla do klinických skúšok vakcíny proti besnote a rakovine na báze mRNA a Karikó teraz vedie výskumný tím v spoločnosti BioNTech v nemeckom Mainzi, ktorý sa zameriava na lieky na báze mRNA.
Len málo spoločností sa však ponorilo do nukleozidového inžinierstva tak, ako to urobila Moderna, alebo sa od začiatku venovalo tak širokej škále ochorení. Okrem výskumu platformy v hodnote 100 miliónov dolárov ročne prevádzkuje Moderna štyri podniky, ktoré sú v plnom vlastníctve a zameriavajú sa na lieky na infekčné choroby, zriedkavé choroby, imunoonkológiu a personalizované vakcíny proti rakovine. Má približne 430 zamestnancov na plný úväzok, ktorí pôsobia v troch budovách okolo Kendall Square, kde prevládajú biotechnologické centrá. Vysokí predstavitelia sú identifikovateľní podľa čiernobielych portrétov visiacich na dverách ich kancelárií.
Vďaka bohatému financovaniu mohla spoločnosť Moderna zriadiť výrobné zariadenia, ktoré dokážu vyrobiť viac ako 1 000 nových mRNA vyrobených na objednávku mesačne. („Moderna pravdepodobne vyrobila in vitro transkripciou viac RNA ako celé ľudstvo kedy,“ žartuje Edward Miracco, vedúci vedec v jej tíme pre inovácie procesov.) A umožnilo to mnoho paralelných experimentov na zvieratách s cieľom charakterizovať rôzne mRNA a vybrať tie najsľubnejšie. „Ak potrebujete spustiť 25-ramenný experiment, jednoducho to urobte,“ spomína Bancel, ako hovoril svojmu tímu. „Máme peniaze, máme infraštruktúru. Len robte správnu vedu.“
Zažili sme zlyhania. Dostali sme sa do slepých uličiek. Ale pretože sme o tom mlčali, nikto si to nevšimol.
Melissa Moore, Moderna Therapeutics
Vyžadovalo si to veľa vedeckého úsilia, aby sa mRNA správala ako liek. Niektorí z najsľubnejších skorých kandidátov Moderny, hoci sa dokázali prešmyknúť okolo imunitného systému, v štúdiách na zvieratách produkovali zanedbateľné množstvo bielkovín. Tie isté nukleozidové modifikácie, ktoré robili mRNA nenápadnejšou, ju tiež robili menej rozpoznateľnou pre ribozóm. „Ak sa tam snažíte prepašovať a niečo vytvoriť, musíte vyzerať poriadne prirodzene,“ hovorí Hoge. Moderna potrebovala zistiť, ktoré vlastnosti prirodzene sa vyskytujúcej mRNA sú najdôležitejšie pre transláciu a ako ich obnoviť.
V lete 2013 sa správa o ambíciách spoločnosti šírila akademickými laboratóriami vrátane laboratória Melissy Mooreovej na Lekárskej fakulte Univerzity Massachusetts vo Worcesteri. Mooreová strávila svoju kariéru štúdiom zložitosti toho, ako sa vznikajúca mRNA v jadre spája a napĺňa proteínmi, čím sa vytvára komplex známy ako mediátorový ribonukleoproteín (mRNP). Počas týchto rokov ju tiež frustrovalo, o koľko viac mužských ako ženských vedcov zastávalo konzultačné pozície v biotechnologických spoločnostiach. Keď jej kolega povedal o spoločnosti Moderna, rozhodla sa riskovať.
„Hoci máme veľa spoločných kontaktov, neverím, že sme sa niekedy stretli,“ napísala v e-maile Tonymu de Fougerollesovi, ktorý bol vtedy hlavným vedeckým pracovníkom spoločnosti Moderna. „Pravdepodobne som svetovou expertkou na to, ako syntetická história a proteínové doplnky mRNP prispievajú k génovej expresii.“ Mooreová navrhla, že jej vedomosti by mohli zlepšiť produkt spoločnosti Moderna. „Pamätám si, ako som išla domov a bola som emocionálne vyčerpaná, pretože som sa úplne oddala,“ hovorí. „Nikdy predtým som nič také neurobila, ale vedela som, že to musím urobiť.“
De Fougerolles pozval Mooreovú, aby viedla seminár, čo viedlo k dohode o sponzorovanom výskume a nakoniec k miestu vo vedeckej poradnej rade. Minulý rok Mooreová opustila svoju trvalú pozíciu, aby sa stala hlavnou vedeckou pracovníčkou výskumnej platformy Moderny. „Mohla som stráviť ďalších 15 rokov prácou naplno, publikovaním ďalších článkov, vzdelávaním ďalších študentov,“ hovorí, „ale keď budem mať 80 alebo 90 rokov a obzriem sa späť na svoj život, budem toto rozhodnutie ľutovať.“
Moorova akademická práca priniesla protiintuitívnu teóriu o mRNA. Mohlo by sa zdať, že sekundárna štruktúra – záhyby a slučky spôsobené väzbami medzi nukleozidmi v vlákne – by mali brániť produkcii bielkovín. Príliš veľa štruktúry by mohlo prinútiť ribozóm vynaložiť viac práce na rozmotanie vlákna alebo dokonca úplne zastaviť transláciu. Zistenia v Moorovom laboratóriu však podporili názor, že vlákna mRNA s väčším počtom nukleozidov, ktoré majú tendenciu tvoriť pevné väzby, sú v skutočnosti pre ribozómy ľahšie translatovateľné.
Bioinformatický tím v Moderne robil paralelné objavy. Dokonca aj medzi mRNA s rovnakou sekvenciou zistili, že rôzne modifikované nukleozidy produkujú rôzne množstvá proteínu. A nukleozidy so sklonom k tvorbe pevnejších štruktúr boli produktívnejšie. Tím vedel, že frekvencia a umiestnenie modifikovaných nukleozidov v reťazci mení spôsob jeho skladania, a teda aj spôsob interakcie s ribozómom. A pretože bilióny a bilióny rôznych nukleozidových sekvencií môžu kódovať ten istý proteín, existovalo množstvo spôsobov, ako vytvoriť účinnejšie sekvencie – za predpokladu, že sa dajú predpovedať.
Tím Moderny tak hlboko preskúmal štruktúru mRNA. Aby modelovali, ako zmeny jednotlivých atómov ovplyvňujú väzby medzi nukleozidmi, oslovili expertku na kvantovú chémiu Michelle Hallovú. „Keď som si začala hľadať prácu v priemysle, ľudia mi hovorili: ‚To je rozkošné. V priemysle to nikto nerobí,‘“ spomína Hallová. „Ukázalo sa, že to nie je pravda.“
Jej výpočty poskytli informácie pre algoritmus, ktorý pre daný proteín predpovedá, ktorá sekvencia mRNA by vytvorila štruktúru najpríťažlivejšiu pre ribozóm. U mnohých kandidátov na liečivá tím zaznamenal pomocou nových návrhov niekoľkonásobné zvýšenie produkcie bielkovín. Bancel si spomína na stretnutie, keď opísali tento prielom: „Rozmetali mi mozog o steny.“
Vyhnite sa krivke humbuku
Externí výskumníci zatiaľ nemôžu posúdiť, aký ohromujúci by mohol byť základný výskum Moderny. „Bolo by úžasné vidieť dáta z Moderny,“ hovorí Paul Agris, analytický biochemik na Štátnej univerzite v New Yorku v RNA inštitúte v Albany, ktorý strávil desaťročia štúdiom dôsledkov modifikácie RNA nukleozidov.
Zatiaľ je však jediným publikovaným článkom spoločnosti článkom Chienovej skupiny o produkcii VEGF u myší. Neodhalila, ktorý modifikovaný nukleozid sa nachádza v najnovšej generácii kandidátov na liečivá. A svoje prvé dve klinické skúšky fázy I spustila bez toho, aby oznámila, na aké ochorenia sa zameriavajú – rozhodnutie Bancel pripisuje obavám, že finančné trhy by spoločnosť predčasne zaradili do konkrétnej oblasti. (Výskumníci nie sú povinní registrovať klinické skúšky fázy I na ClinicalTrials.gov.)
Vedúci predstavitelia spoločnosti Moderna tvrdia, že zverejnili výskum tak, ako to robí väčšina súkromných spoločností – podrobným popisom v patentových prihláškach. „Nebolo to úmyselné úsilie o utajenie,“ hovorí Hoge. „Samotný akt zverejnenia nebol pre nás prioritou. V skutočnosti ani nebolo jasné, či je niekde na našom zozname priorít.“
Pre mnohých výskumníkov, ktorí pracovali s firmami, to nie je prekvapujúce. „Je to vysoko konkurenčná oblasť a rozhodli sa, že nechcú publikovať množstvo článkov. To dáva zmysel,“ hovorí Daniel Anderson, molekulárny genetik, ktorý vyvíja systémy na dodávanie liekov na MIT. „Publikovanie článkov môže vyvolať nadšenie. … Ale ak máte veľa ľudí a veľa peňazí, môže byť múdre len tak mlčať, vyvíjať svoju technológiu a nechať si ju patentovať.“
Zdá sa, že utajenie údajov nepoškodilo schopnosť spoločnosti Moderna získavať peniaze a rozvíjať svoje lieky. Ale teraz, keď sa liečba podáva ľuďom injekčne, „pacienti majú určitú povinnosť začať tento príbeh rozprávať,“ hovorí Hoge. Spoločnosť predložila niekoľko rukopisov do časopisov a minulý mesiac opísala zbierku liekov, ktoré vyvíja.
Testy bezpečnosti vakcín proti dvom kmeňom chrípky a vírusu Zika na ľuďoch sa už začali a bola vyvinutá aj štvrtá, doteraz nezverejnená vírusová vakcína vyvinutá v spolupráci so spoločnosťou Merck. V každom prípade mRNA kóduje vírusové proteíny, ktoré by infikované bunky normálne prezentovali na aktiváciu imunitného systému a porazenie infekcie. Minulý mesiac spoločnosť Moderna tiež začala testovať svoj liek VEGF, vyvinutý v spolupráci so spoločnosťou AstraZeneca. mRNA kódujúca rastový faktor, určená na liečbu kardiovaskulárnych ochorení, ako aj na spomalenie hojenia rán pri cukrovke, sa najprv injekčne podáva účastníkom štúdie pod kožu, aby sa vyhodnotila bezpečnosť.
Spoločnosť Moderna tiež vykonáva testy na zvieratách na bezpečnosť personalizovanej vakcíny proti rakovine, ktorá by kódovala imunitne aktivujúce proteíny jedinečné pre rakovinové bunky človeka na základe genetického sekvenovania jeho nádoru. Ďalší možný liek proti rakovine, ktorý čaká na schválenie regulačnými orgánmi pre klinické skúšanie, pozostáva z mRNA pre povrchový proteín nazývaný OX40L, ktorý by po injekčnom podaní do nádoru podnietil T-bunky k proliferácii a útoku.
Minulomesačná prezentácia tiež upútala pozornosť kvôli tomu, čo neopísala – skúšky liekov, ktoré nahrádzajú chýbajúce alebo nedostatočné proteíny na liečbu chronických ochorení. Väčšina pokročilých kandidátov Moderny sú vakcíny, ktoré vyžadujú len nízku dávku mRNA, ktorá vytvorí dostatok proteínu na naštartovanie imunitného systému. A všetky sa podávajú lokálne, pod kožu alebo do svalu či nádoru. Na riešenie celoživotných ochorení, pri ktorých pacientom chýba kľúčový proteín, ako napríklad enzým, ktorý odstraňuje toxické zlúčeniny z tela, sa lieky s mRNA budú pravdepodobne musieť podávať intravenózne po celé desaťročia. To robí aj miernu toxicitu alebo nenápadné imunitné reakcie potenciálnym dôvodom na odmietnutie riešenia.
Veľká časť rizika sa spája s formuláciou – molekulárnym balením, ktoré prenáša mRNA do buniek a chráni ju pred rozpadom enzýmami počas cesty. „To je miesto, kde sú tieto objavy skutočne potrebné,“ hovorí Heartlein z RaNA. Mnohé RNA liečivá doteraz zapuzdrili nukleovú kyselinu v nanočasticiach vyrobených z lipidov. Ale pretože mRNA je taká veľká – približne 100-krát väčšia ako RNA používaná na interferenčné terapie – je ťažšie ju stabilizovať a zapuzdriť. A mnohé lipidové nanočastice sa v tele ľahko nedegradujú, takže môžu spôsobiť hromadenie toxínov v pečeni. „Nájdeme aplikácie [pre mRNA liečivá],“ hovorí Heartlein, ale „na konci dňa to nemusí byť tak široko použiteľné, ako si ľudia myslia.“
Hoge uznáva, že niektoré ochorenia môžu byť pre mRNA lieky tabu jednoducho preto, že vyžadujú vyššie hladiny bielkovín, než aké dokáže mRNA vytvoriť pri bezpečnej dávke. Napríklad svalové dystrofie alebo kožné ochorenia, pri ktorých pacientom chýba kľúčový štrukturálny proteín, sú len vzdialenou možnosťou. „Mnoho ľudí si myslí, že génová terapia môže byť jediným riešením niektorých z týchto ochorení. A pre niektoré z nich to určite môže byť,“ hovorí.
Spoločnosť Moderna vyvíja systémy dodávania látok, ktoré môžu obmedziť toxicitu. Medzi jej patentovanými nanočasticami je rodina umelo vytvorených lipidov, o ktorých vedci zistili, že sú biologicky odbúrateľnejšie – a teda pri vyšších dávkach tolerovateľnejšie – ako existujúce formulácie. Samostatný tím pre „inovácie dodávania látok“ vyvíja nelipidové formulácie, ako sú polyméry, ktoré tvoria pevné, pórovité štruktúry prekladané mRNA.
Pangalos zo spoločnosti AstraZeneca hovorí, že jeho skupina sa pevne zameriava na mRNA lieky na chronické užívanie a očakáva, že liek určený na opakované dávkovanie sa v najbližších 18 mesiacoch dostane do klinických skúšok. Moderna sa však musela vzdať optimistických predpovedí o partnerstve so spoločnosťou Alexion na liečbu zriedkavého ochorenia nazývaného Crigler-Najjarov syndróm. Liečba mRNA by kódovala enzým, ktorý rozkladá bilirubín, toxickú látku, ktorá sa hromadí v krvi pacientov. Predtým, ako sa liek dostane do testov na ľuďoch, si musia byť spoločnosti isté, že dávka potrebná na vyvolanie ochorenia je mnohonásobne nižšia ako dávka, ktorá spôsobuje toxicitu.
V roku 2015 spoločnosti Moderna a Alexion predpovedali, že liek postúpi do klinických skúšok v roku 2016, ale koncom minulého roka informovali investorov, že skúšky sa odložia, aby sa mohla optimalizovať formulácia. „Šťavne financovaná Moderna naráža na problémy s bezpečnosťou,“ uvádzal článok publikovaný STAT po tom, čo Bancel minulý mesiac vynechal liek z prezentácie.
Zmeškaný míľnik, najmä v predklinických štúdiách, sotva signalizuje katastrofu, hovorí Eric Schmidt, biotechnologický analytik spoločnosti Cowen Group v New Yorku. „Len ma prekvapuje dráma okolo tejto situácie,“ hovorí. „Prečo, len preto, že táto spoločnosť úspešne získala peniaze, je v populárnej tlači vnímaná inak?“ To môže byť cena za status jednorožca spoločnosti Moderna: Čím väčšie sú nádeje na nový liečebný prístup, tým závažnejšie sú jej nedostatky a chyby.
Bohatstvo a tajomstvo však môžu byť aj ochrannými prvkami. Možno, ako Moore a Hoge dospeli k záveru zo svojho ranného stretnutia, nemusíte kolísať na vlne humbuku okolo Gartneru, ak dokážete prekonať najväčšie neúspechy skôr, ako ich verejnosť uvidí.
Väčšina malých biotechnologických firiem musí v snahe získať peniaze zverejňovať každý krok svojho raného výskumu, poznamenáva Moore. „Potom ľudia uvidia všetky zlyhania. Mali sme zlyhania. Dostali sme sa do slepých uličiek. Ale pretože sme o tom mlčali, nikto si to nevšimol,“ hovorí. „Preto si myslím, že skončíme na svahu osvietenia bez toho, aby sme prešli cez koryto rozčarovania.“
O autorovi
Kelly Servick
Autor
Kelly Servick je redaktorkou časopisu Science .
Súvisiace článoky
Discover more from Vynášam na svetlo to, čo iní zatajujú
Subscribe to get the latest posts sent to your email.
